产品及服务条款

欢迎阅读江苏集萃药康生物科技股份有限公司(“集萃药康”)产品及服务条款协议(下称“本协议”)。本协议阐述之条款和条件适用于您与集萃药康及其关联方之间就集萃药康提供的产品或服务内容的通用条件进行约定：

一、集萃药康允诺的保证，及明确的责任承担范围

集萃药康使用和建立了符合国际AAALAC标准的SPF级动物设施和标准化实验动物质量管控体系。

由于生命过程的复杂性，集萃药康对产品和服务不作任何除官方发布的信息外的其他形式的明示、暗示或法定保证，尤其针对您的预期变化或确定性期望不承担任何效果保证。

集萃药康保证提供的产品与服务符合中华人民共和国相关法律法规。如集萃药康因自身原因未能按约定提供最终成果的，集萃药康将在您的要求下履行以下补救措施(择一)：

(1)为您重新提供产品或服务;

(2)您接受产品/服务过程中的瑕疵，集萃药康根据整体价款为您退还部分产品/服务费用;

(3)退回产品、解除协议，集萃药康为您退还相应费用。

您理解并同意：集萃药康将尽力为您提供更好的售后体验，但因所处行业及科研实验的风险性与不可预期性，集萃药康对产品或服务本身引起的直接损害负责，对于您承受的间接损失(包括但不限于收入损失、利润损失、第三方咨询费用等预期可得利益及第三方相关的成本)，集萃药康将尽努力帮助您予以降低，但这不意味着集萃药康需要对您的任何间接、预期性损失负责。集萃药康因提供产品或服务而引起的损失赔偿额不超过集萃药康基于所涉产品或服务向您收取的全部费用之和，不适用违约金调整相关规则。

二、您在使用集萃药康提供的产品的过程中应当注意：

Ø 合法使用

您在使用集萃药康产品或享受其提供的服务的，应保证遵守《中华人民共和国生物安全法》《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》《基因工程安全管理办法》等法律法规，合法、适当地使用集萃药康提供的模型、信息、数据，因您违法使用或不当使用而导致的相应法律风险，由您承担。

Ø 有限使用

您保证您已获得使用实验动物相关的资质，除非双方另有书面约定，否则您在使用集萃药康提供的产品时，禁止用于以下情形：

（1）不得通过繁育、克隆等方式繁衍集萃药康的实验动物；

（2）不得自行或通过第三方将产品或其衍生产物通过售卖、赠与等方式直接或间接转让或委托给第三方；

（3）未经集萃药康书面授权，不得对产品或其衍生产物进行基因改造；

（4）其他任何违反伦理、触犯动物福利性规定或损害集萃药康利益的行为；

（5）未经集萃药康许书面明确同意，不得将相应产品用于商业用途。“商业用途”包括但不限于提供合同技术服务、筛选化合物或抗体、制备或生产产品用于销售、开展以营利为目的的研究活动、将产品或其衍生产物提供给营利性机构。

此外适用于某些模型、产品和服务的特殊条款和条件将于集萃药康官网、策略图、订单、协议或其他文件中另行规定。

Ø 明确来源

您同意从集萃药康处获得的产品及衍生产物，在用于建立数据库或发表论文/数据等公开事项中时，须注明其来自集萃药康，并标注“江苏集萃药康生物科技股份有限公司(GemPharmatech Co.,Ltd.)”以及产品编号。

三、集萃药康产品和服务的知识产权归属

用于提供产品或履行服务产生的任何发明、技术和知识产权等均归属于集萃药康。如集萃药康与您之间形成委托技术服务关系的，服务成果涉及的知识产权由双方另行约定。除非双方之间有明确的书面合同约定，否则任何一方均不得凭借合作而取得另一方拥有的专利、商业秘密、商标或任何其他知识产权的所有权。

四、衍生产物的定义

衍生产物 包含但不限于如下：

(1) 从产品获得的并脱离该产品本身的遗传物质、细胞、组织、器官等物质。

(2) 动物产品的后裔，即亲代中至少一方为该动物产品，交配、杂交所获得的子代。

(3) 从动物类产品的后裔获得的并脱离该后裔本身的细胞、组织、器官、遗传物质等物质。

(4) 产品经基因修饰、转基因等基因改造后的产物。

(5) 由上述(1)-(4)中的物质、后裔、产物所直接或间接产生的，或作为中间产物产生的遗传物质、细胞、组织、器官、动物等产物。

由于基因表达和调控的复杂性和多样性，客户获得小鼠模型后，在大量扩繁前，应先对模型中目的基因的敲除/表达情况进行检测。可以通过 RT-PCR、Western blot、免疫组化等方法在 RNA 水平或者蛋白水平进行基因的敲除/表达检测。

检测结果确认后，再进行大量的扩繁及表型实验等。

CRISPR-Cas9技术获得的阳性F0小鼠繁育需注意：

①　利用 CRISPR-Cas9 系统打靶得到的小鼠受 gRNA 的切割效率的影响和 donor 重组效率的影响在 F0 代可能出现多种基因型并存的状态。

②　阳性 F0 代小鼠和野生型背景鼠回交后，所得到的后代基因型将会单一。

③　F0 代小鼠之间原则上不能相互交配。

④　F0代鼠还未建系成功，通常不用F0代鼠进行保种。

各类模型小鼠的繁育路线如下：

1）Cas9-CKO小鼠模型的繁育路线

2）Cas9-KO小鼠模型的繁育路线

Cas9-KO 类型的阳性 F1 代小鼠需要根据删除片段的大小分别保种建系（line），不同的 line 之间原则上不允许交配。来自同一 line 的 F1 代杂合子小鼠可以相互交配，后代理论上有 25%的概率得到纯合子。

3）Cas9-KI/PM小鼠模型的繁育路线

4）转基因小鼠模型的繁育路线

转基因模型需选择多只首建鼠用于繁育建系，以提高转基因小鼠建系筛选成功的概率。每只首建鼠分别与背景鼠交配建系，首建鼠与首建鼠不能相互交配。繁育建系示意图和具体步骤如下：

BAC（Bacterial Artificial Chromsomes,细菌人工染色体）转基因技术的优点是,携带的基因组片段大小为100-200kb，可以保留完整的基因及基因的调控区域，可以更加真实的模拟体内基因的表达情况。

在以下情况下可选择该技术方案：

①　无法设计原位敲入方案

②　基因的调控区域未知

③　无法确认启动子的组织特异性或者细胞特异性，或无可用的启动子

④　需要表达基因很长，需表达基因的多个转录本或是全部家族基因时

⑤　可与KO配合使用，实现基因的人源化/其他动物源化（通过引入BAC上的调控序列模拟来源动物目的基因的表达调控）

对于普通的转基因，表达的区域将取决于启动子。如果选择全身表达的启动子，如CAG、EF1α、CMV等将得到全身表达的转基因小鼠；如果选择一些组织特异性表达的基因的启动子，将得到组织特异性表达的转基因小鼠，如在AP2的promoter启动下进行表达，会得到脂肪组织特异表达的转基因小鼠。需要特别说明的是，转基因的策略是将转基因片段直接注射到小鼠的受精卵中，转基因片段将会在小鼠基因组中进行随机插入，因为是完全随机的，有可能会插入到一些抑制区导致转入的基因不表达，也有可能插入到一些增强区导致转入的基因高表达，通常会出现在小鼠基因组中多拷贝插入的现象。通过原核注射的方法得到的第 一代转基因小鼠称为 founder（首建鼠），由于上述随机性，每一只founder都是不一样的，以每一只founder起源构建得到的可稳定遗传的品系称为line，不同的line之间的表达由于实际插入位点的不同和/或插入拷贝数的不同会有差异。首建鼠与首建鼠之间不应该相互交配。

若目标基因是生殖发育相关的重要基因，则全身敲除该基因后可能会导致阳性鼠死亡或阳性鼠无法遗传。如果事先已知基因的功能，可采用条件性敲除的设计方案。

如果基因有过表达致死或影响生殖的情况，则过表达模型（转基因或者安全位点敲入等）可能会发生表型，导致无法获得阳性小鼠，或阳性鼠无法遗传。如果事先已知基因的功能，可采用诱导表达的设计方案。

显性负效突变(Dominant negative mutation)类模型，杂合子小鼠便会出现表型，如果表型严重到影响到鼠生殖和发育的，可能无法获得阳性小鼠，或阳性鼠无法遗传。如果事先已知基因的功能，可采用诱导表达突变的设计方案。

1）基因组多位点打靶。可以同时对靶基因上的多个位点实行剪切及打靶，实现基因组改造的目的。

2）使用更方便，费用更低。无论是ZFN 还是TALEN都需要针对不同靶点改变核酸酶前面的识别序列，这些识别序列的合成或组装耗时耗力且费用很高。CRISPR/Cas系统只需改变很短的RNA序列就可以实现不同位点的特异性识别，CRISPR/Cas系统只需转录/合成一次Cas核酸酶就可完成多次实验，极大地降低了成本。

3）无物种限制。

4）打靶效率高。利用Cas9蛋白进行切割后，机体在修复DSB时如果提供模板，则同源重组效率较无DSB修复时的几率高近100倍；同时相比于传统基因打靶需要较长同源臂（3K-5Kbp）的情况，利用Cas9技术，所需同源臂的长度大大减小（<1Kbp）。

插入在N端还是C端要结合蛋白的结构域和蛋白的定位情况来综合考虑。插入位置尽量要避开蛋白重要的结构域，如果N端有分泌信号肽，可选择插入在基因的C端，但若实在需要插入在N端，可插入到信号肽的后面，但需要考虑插入外源序列后对信号肽切割效率的影响，此时可用 SignalP (http://www.cbs.dtu.dk/services/SignalP/) 或类似的信号肽预测软件进行事先预测评估。