中国上海，2025年11月——映恩生物宣布，其针对EGFR耐药突变的双特异性抗体药物偶联物（ADC）AVZO-1418/DB-1418获美国FDA快速通道资格。这一突破性进展为全球非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了应对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药的新策略，标志着EGFR靶向治疗领域的重要里程碑。EGFR作为肿瘤治疗的核心靶点，在肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中高表达，但其耐药机制复杂，成为临床治疗的主要挑战。

双靶点ADC药物的创新机制

AVZO-1418/DB-1418采用双特异性抗体设计，通过同时靶向EGFR和HER3两个关键受体，实现更精准的肿瘤靶向作用。这种设计思路与既往研究中的双靶点ADC药物具有相似原理，即通过高亲和力抗体靶向肿瘤细胞，结合高效毒素分子实现精准杀伤。

临床前研究显示，这类双靶点药物在药代动力学和药效学方面表现出优势。其作用机制包括：增强肿瘤细胞识别能力、改善药物内化效率、提高治疗指数等。I期临床试验数据显示，类似双靶点ADC药物的客观缓解率可达45.8%，疾病控制率达到100%。

EGFR/HER3双抗ADC(图片来源于网络）

EGFR信号通路在肿瘤治疗中的核心地位

表皮生长因子受体家族在肿瘤发生发展中具有关键作用。其中，EGFR(ERBB1)和HER3(ERBB3)作为重要成员，通过多种信号通路调控细胞增殖、存活和分化过程。临床数据显示，EGFR在40%-80%的肺癌、14%-91%的乳腺癌以及33%-74%的胃癌中呈现高表达状态，其表达水平与肿瘤恶性程度呈正相关。

HER3作为EGFR家族成员，在多种恶性肿瘤中同样呈现高表达特征。研究数据表明，其在各类肿瘤中的过表达比率为：乳腺癌17.5-75%、肺癌19-67%、结直肠癌28-89%、卵巢癌3-73%、黑色素瘤40-65%、胃癌14-100%、胰腺癌35-63%。这种广泛的表达模式使其成为重要的治疗靶点。

奥希替尼耐药机制的深入研究

第三代EGFR-TKI奥希替尼在临床应用中展现出显著疗效，但其疗效常因耐药机制的出现而受限。耐药机制主要包括EGFR基因的三级突变（如C797S位点突变）、旁路信号通路激活、组织学类型转化等多个方面。

集萃药康从定点突变改造和奥希替尼药物诱导两方面开发了奥西替尼耐药的体外和体内模型，以评估克服奥西替尼耐药的新疗法。

NCI-H1975-C797S奥希替尼耐药株体外验证

体内实验进一步验证了这一发现，在动物模型实验中，奥希替尼对突变细胞系的肿瘤抑制效果明显减弱。

奥希替尼在NCI-H1975亲本细胞与点突变C797S耐药株模型中的体内抗肿瘤效果评价

此外，集萃药康通过药物诱导法建立的耐药模型也显示出类似的耐药特征，为耐药机制研究提供了重要工具。

NCI-H1975-OSI-R和HCC827-OSI-R奥希替尼耐药株体外验证

最新研究数据显示，耐药模型在体内外均保持稳定的耐药表型，为药物筛选和联合治疗方案优化提供了可靠平台。

HCC827与药物诱导HCC827-OSI-R耐药株体内药效评价

集萃药康耐药模型

AVZO-1418/DB-1418获得FDA快速通道资格，不仅体现了双特异性ADC在克服EGFR-TKI耐药方面的巨大潜力，也彰显了从基础研究到临床转化的创新实力。通过精准靶向EGFR/HER3信号轴，该药物有望为奥希替尼耐药患者提供突破性治疗选择，同时为其他EGFR驱动型肿瘤的靶向治疗开辟新路径。

未来，随着更多临床数据的积累以及耐药模型的持续优化，双靶点ADC药物有望进一步推动个体化治疗的发展，最终为全球癌症患者带来更长效、更精准的治疗方案。这一进展标志着EGFR靶向治疗正迈向协同抑制、多机制破局的新阶段。

参考资料

[1] Chin JMAP, 2012 April, Vol.29 No.4.

[2] https://cn.sinobiological.com/category/ads/her3-cancer-immunotherapy

[3]https://memoinoncology.com/egfr%E7%AA%81%E5%8F%98%E6%9D%A1%E4%BB%B6%E4%B8%8B%E7%9A%84%E7%89%B9%E5%AE%9A%E6%B2%BB%E7%96%97%E6%96%B9%E6%B3%95/

[4] Zang et al. ASCO 2024.