近日，一项发表于《Cell Metabolism》的研究通过系统分析小鼠衰老与肥胖的代谢差异，提出了一个颠覆性观点：肥胖对代谢健康的破坏力可能比衰老更严重。研究发现，尽管衰老伴随广泛的代谢物浓度变化，但核心代谢通量（即代谢物在全身的生产和消耗速率）却异常稳定；而肥胖则直接导致代谢通量失控，这种破坏性变化远超衰老的影响。这一发现重新定义了我们对代谢健康与年龄关系的理解。

研究背景

代谢紊乱一直被公认为衰老的典型特征。既往研究表明，衰老会导致哺乳动物每日能量消耗下降、脂肪堆积、胰岛素抵抗等现象，这些发现推动了各种抗衰老干预手段的研究。然而，现有研究存在明显空白：对衰老过程中代谢通量（代谢反应的实时速率）的变化了解有限，更缺乏衰老与肥胖对代谢影响的系统对比。

衰老的表面现象：代谢物浓度的大范围变化

研究人员首先比较了年轻（3-6个月）与老年（21个月以上）小鼠的血清代谢组学特征。结果发现，约30%的代谢物浓度随年龄增长发生显著改变，5%存在“年龄×性别”交互作用。老年小鼠表现出血糖降低、酮体减少、甘油三酯下降等现象，同时瘦素和胰岛素水平升高（图1B、C、D），且生命周期队列中年龄相关代谢物多呈近似线性变化趋势，明确了衰老对C57BL/6小鼠循环代谢物的广泛且特异性影响。这些变化描绘了一幅代谢功能退化的画面，与我们对衰老的传统认知一致。

图1. 衰老重塑血清代谢组

然而，这些浓度变化只是表象。当研究人员深入探究代谢通量时，发现了截然不同的故事。

代谢通量分析：衰老与肥胖的惊人差异

通过稳定同位素示踪技术，研究团队测量了主要循环代谢物的通量。结果令人震惊：尽管多种代谢物浓度变化显著，但核心代谢通量在衰老过程中保持高度稳定。在定义为核心通量（>100 nmol/min/小鼠）的所有代谢物中，只有谷氨酰胺的通量显示出显著变化（约增加30%），其他核心代谢通量均未见明显改变（图2B、D）。这表明，衰老虽引发代谢物波动，但机体通过调节机制维持了代谢活动的稳态。

与衰老的保守模式相反，年轻的肥胖小鼠（ob/ob模型）表现出代谢通量的广泛紊乱。研究显示，肥胖小鼠的葡萄糖、乳酸和甘油通量较年轻WT小鼠显著增加50%-85%，同时亮氨酸、赖氨酸通量上升，而缬氨酸、蛋氨酸通量下降（图2C、D）。这种变化涉及多个核心代谢途径，说明肥胖对核心代谢途径活性的干扰远大于衰老。

图2. 核心代谢通量在衰老时比在肥胖时维持得更好

进一步量化分析揭示，肥胖引起的通量变化幅度也显著大于衰老（图2E）。例如，肥胖导致糖异生和脂解加速，而衰老中这些通量被胰岛素升高所抑制。研究指出，肥胖通过脂肪堆积→脂解增强→甘油释放→糖异生加速的连锁反应，颠覆了能量代谢网络，而衰老则通过代偿机制缓冲了类似冲击。

深层机制：为什么肥胖更可怕

肥胖的代谢紊乱与疾病风险直接挂钩。研究中，肥胖小鼠呈现高血糖、高胰岛素抵抗特征，这与人类2型糖尿病和心血管疾病模型高度吻合。相反，老年小鼠虽有代谢物浓度变化，但通量稳定暗示其代谢弹性仍存。团队进一步通过同位素追踪发现，肥胖独特的通量变化（如牛磺酸通量翻倍）未出现于衰老组（图3），提示肥胖激活了衰老中不存在的病理途径。例如，肥胖中脂肪堆积会持续促进炎症和氧化应激，而衰老的代谢变化更多是适应性调整。

图3. 牛磺酸水平

此外，组织水平分析显示，衰老小鼠的代谢变化在脑和肠道等器官中较轻微，而肥胖则引起全身性紊乱。例如，肥胖中牛磺酸通量增加可能与能量代谢失衡有关，而衰老中仅谷氨酰胺通量上升，其下游效应有限（如轻微增加TCA循环活性）。这说明肥胖对代谢基础的腐蚀是全面性的，而衰老的影响相对局部。

启示与展望

这项研究以C57BL/6小鼠为模型，不仅刷新了对衰老代谢的理解，更警示肥胖的潜在危害。作者强调，衰老是渐进的、部分可代偿的代谢调整，而肥胖是急性的代谢失控。对于人类健康，控制肥胖或许比抗衰老干预更具紧迫性。这一发现为代谢性疾病的防治提供了新方向，也提醒我们重新审视衰老与代谢的关系。

本研究的重要发现得益于C57BL/6小鼠模型的遗传一致性和生理稳定性。集萃药康深耕实验动物模型领域，拥有包括C57BL/6JGpt老龄鼠（品系编号：T065274）和B6-ob小鼠（品系编号：T001461）在内的重要模型资源，为衰老、代谢等相关研究提供黄金标准。

老龄鼠模型优势

*本文使用的图片均来自原文献，点击文末“阅读原文”可查看

参考资料

[1]Jankowski, Connor S.R. et al., Cell Metabolism, Volume 37, Issue 11, 2280 - 2294.e4

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/JfP1BVRwivZQ6MN_K2Z7vA