系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性多系统自身免疫疾病，以自身抗体产生、免疫复合物沉积和慢性炎症为特征，影响皮肤、关节、肾脏等多个器官。尽管过去十年中生物制剂如贝利尤单抗、泰它西普等改善了SLE治疗，但仍有部分患者对现有疗法响应不佳，亟需创新治疗策略。近年来，细胞免疫疗法成为SLE治疗的新希望，尤其是靶向致病性B细胞的嵌合抗原受体（CAR）技术。

本研究由海军军医大学长海医院赵东宝教授、高洁副教授、杨建民教授，北京协和医院李梦涛教授，上海长海医院于奕奕博士、孔瑞娜博士及恩瑞恺诺CSO孙明等专家团队共同完成。该团队在国际顶尖医学期刊《The Lancet》上发表了题为"Efficacy and safety of allogeneic CD19 CAR NK-cell therapy in systemic lupus erythematosus: a case series in China"的研究论文。这是同种异体CAR-NK细胞疗法在系统性红斑狼疮中的首个人体临床研究（First in Human），为自身免疫疾病治疗开辟了新方向。

研究背景与意义

SLE的发病机制与B细胞异常活化密切相关，靶向B细胞成为治疗核心。传统疗法如抗CD20单抗（如利妥昔单抗）虽能耗竭外周B细胞，但对淋巴组织和浆细胞效果有限，导致疗效不佳。自体CAR-T细胞疗法通过深度清除CD19+ B细胞，在SLE中实现长期缓解，但其生产耗时、毒性风险高且成本昂贵，限制了广泛应用。

NK细胞作为先天免疫效应细胞，具有直接细胞毒性、低细胞因子分泌特性，且异体应用无需基因编辑即可避免GvHD，为自身免疫疾病提供了更安全、可扩展的解决方案。本研究首次在人体中探索同种异体CAR-NK疗法，旨在解决CAR-T的局限性，推动SLE治疗范式转变。

研究方法

研究设计与参与者

本研究为开放标签、单臂、前瞻性、首次人体病例系列研究，在中国单一中心开展。研究纳入18-65岁复发或难治性SLE成人患者，所有患者既往接受过至少两种标准全身治疗（包括生物制剂如贝利尤单抗或泰它西普），且疾病活动度中度至重度（SLEDAI-2K评分≥8）。患者需满足糖皮质激素依赖或治疗失败标准。研究通过伦理委员会批准，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT06010472）。最终纳入18例患者（女性占94%），中位年龄37.5岁，中位病程10.5年，基线SLEDAI-2K评分8-28分，涉及皮肤、肾脏、关节等多器官受累。

干预措施与评估

CAR-NK细胞由健康供者脐带血或外周血NK细胞经基因工程改造制备，靶向CD19，并由恩瑞恺诺公司开发。患者先接受淋巴细胞清除预处理（氟达拉滨25 mg/m²/天+环磷酰胺300 mg/m²/天，第-5至-3天），随后在同一治疗周期内接受三次CAR-NK细胞输注，剂量递增从0.75×10^9细胞开始（剂量水平1-4）。输注间隔根据淋巴细胞恢复情况调整（7天、5天或3天）。

主要终点为安全性和耐受性，包括剂量限制性毒性（DLT）、不良事件（按CTCAE v5.0标准）、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。次要终点包括疗效指标：SLE应答指数（SRI-4、SRI-6、SRI-8）、狼疮低疾病活动状态（LLDAS）和DORIS缓解标准。随访时间中位12个月，最长18个月。

研究结果

安全性及耐受性：卓越的安全谱

研究显示，同种异体CAR-NK疗法安全性良好。18例患者中，仅1例（6%）出现1级CRS（发热，自发缓解），未观察到神经毒性、剂量限制性毒性或其他严重不良事件。长期随访（中位11个月）无疾病复发或治疗相关不良事件。与CAR-T疗法相比，CAR-NK细胞未引发显著血细胞减少或感染风险，所有患者IgG水平维持正常（>5 g/L），无需免疫球蛋白替代治疗。下图展示了安全性相关参数：IL-6浓度无显著升高，白细胞和血小板计数稳定，证实了CAR-NK细胞的低毒性特征。

CAR NK细胞疗法的药代动力学、药效学及安全性特征

临床疗效：深度且持久的缓解

自2023年8月21日至2024年6月16日，研究团队在约10个月内成功入组18例中重度复发或难治性系统性红斑狼疮患者，中位随访时间超过12个月，最长随访达18个月；在完成1年以上随访的9例患者中，6例（67%）实现完全DORIS缓解并达到狼疮低疾病活动状态，且无一例复发，同时患者治疗后精神状态、生活质量及工作能力均显著改善，显示出NK细胞疗法的多重获益。安全性方面，18例患者中仅1例（6%）出现1级细胞因子释放综合征，未观察到神经毒性或其他治疗相关严重不良事件，也无剂量限制性毒性发生。进一步通过BCR测序与流式细胞技术分析证实，CAR-NK治疗在绝大多数患者中成功引导了B细胞的免疫重建，为长期深度缓解奠定了机制基础。

同种异体CD19 CAR-NK细胞疗法的临床疗效

药代动力学与B细胞重建

药代动力学分析显示，CAR-NK细胞在体内短暂存在，峰值浓度出现在输注后第1天（33%患者）、第3-4天（39%）或第7天（28%），14天内逐渐清除，与NK细胞有限寿命一致。尽管持久性短，疗法仍有效耗竭B细胞：89%患者外周血CD19+B细胞降至检测限以下。B细胞重建呈现两种模式：67%患者在2个月内早期恢复，其余在3-4个月延迟恢复，中位恢复时间3个月。重建以幼稚B细胞为主（占比高达96%），记忆B细胞和浆细胞显著减少。免疫球蛋白水平稳定，无患者需要替代治疗，减少了感染风险。

免疫学机制探讨

BCR测序揭示了免疫重置机制。治疗后，71%患者B细胞受体重链分布从IgG/IgA优势转为IgD/IgM，表明同种型类别转换逆转。克隆结构分析显示优势克隆收缩和多克隆受体库（repertoire） 扩张。这种变化说明CAR-NK细胞通过清除自身反应性B细胞克隆，实现双重目标：立即耗竭记忆B细胞库破坏致病cascade，并通过幼稚B细胞再生重建免疫耐受。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞细胞因子分泌能力较弱，但保留先天抗菌功能，贡献了安全性优势。

CD19 CAR-NK细胞治疗后B细胞的重建及BCR重链分布与多样性分析

临床意义与创新点

本研究作为首个人体试验，验证了同种异体CAR-NK疗法在SLE治疗中的潜力。其“现货型”特性克服了CAR-T疗法生产复杂、成本高和安全性差的局限，为复发难治患者提供了新选择。疗效的持久性（中位11个月无复发）表明，通过B细胞深度耗竭和重建可能实现长期缓解。免疫学机制上，幼稚B细胞主导的重建和克隆多样性扩张支持了免疫重置假说。

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