合并代谢异常的射血分数保留型心力衰竭（Cardiometabolic HFpEF）是HFpEF的一个重要亚型，主要由肥胖、2型糖尿病和胰岛素抵抗等代谢障碍驱动。这些代谢异常可引发全身性低度炎症、内皮功能失调及心肌结构重构，最终导致左心室舒张功能下降和充盈压力升高。该亚型的核心病理改变包括左心室肥厚与心肌微循环障碍，临床处理重在控制代谢危险因素及缓解心衰症状。与高血压所致的HFpEF不同，合并代谢异常的HFpEF具有独特的病理生理机制，并对代谢干预表现出更好的治疗反应。

高脂饮食联合L-NAME诱导的HFpEF模型

采用高脂饮食结合L-精氨酸甲酯（L-NAME，一氧化氮合酶抑制剂）所建立的小鼠模型，能够较好地模拟人类合并代谢异常及血管功能障碍的HFpEF表型。其中，高脂饮食诱发肥胖、胰岛素抵抗及脂质堆积，L-NAME则引起高血压、内皮功能受损和心肌僵硬度增加。该复合模型可再现HFpEF的关键特征，如舒张功能异常、左心室肥厚及系统性炎症状态，与在肥胖和糖尿病患者中观察到的临床表型高度吻合，因此被广泛用于疾病机制探索以及针对代谢和血管靶点的药物疗效评估。

1. 模型表型分析

• 肥胖与高血压表型

与普通饲料喂养的对照组（CD）相比，高脂饮食联合L-NAME处理的小鼠体重持续增加，形成饮食诱导的肥胖表型；同时，收缩压（SBP）与舒张压（DBP）均显著上升，成功模拟了HFpEF患者中常见的代谢应激与压力负荷状态，证实了该模型在转化医学研究中的适用性。

图1. 小鼠体重及血压

(a) 小鼠体重变化；(b) 收缩压；(c) 舒张压。  数据以 Mean±SD表示，每组n=8。***表示p<0.001, ****表示p<0.0001。

• 心脏结构重构与收缩功能保留

心脏超声短轴切面分析显示（图2），HFD+L-NAME组小鼠出现左心室后壁厚度（LVPW;d）增加、左心房面积（LA-AREA）扩大等心脏重构表现，而射血分数（EF%）保持正常，符合HFpEF的主要结构特征。

图2. 心脏短轴切面超声结果

(a) 左室舒张末期室壁厚度；(b) 射血分数；(c) 左房面积。  数据以 Mean±SEM表示，每组n=8。***表示p<0.001。

• 心脏舒张功能受损

心脏四腔切面超声评估结果显示（图3），与普通饲料对照组（CD）相比，HFD+L-NAME组小鼠表现出显著的舒张功能障碍。具体表现为：E/A比值（反映心室早期充盈与心房代偿收缩的流速比）与E/e'比值（评估心室充盈压的指标）均显著升高，提示小鼠心室僵硬度增加且主动松弛功能受损。

图3. 心脏四腔切面超声结果

(a) 心脏脉冲多普勒和组织多普勒示例图；(b) E/A 比值（左室舒张早期与舒张晚期二尖瓣血流速度比值）与 E/e' 比值（左室舒张早期二尖瓣血流速度与二尖瓣肌肉环运动速度比值）统计分析。 数据以 Mean±SD表示，每组n=8。**表示p<0.01, ***表示p<0.001。

2. 药物疗效评价

在HFD+L-NAME诱导的HFpEF模型中，我们评估了达格列净（DAPA，SGLT2抑制剂）与替尔泊肽（TZP，GIP/GLP-1受体双重激动剂）的心血管保护作用。如图4所示，DAPA可减轻模型小鼠的体重，而TZP表现出更强的减重效果。

图4. 药物干预后小鼠的体重变化   数据以 Mean±SEM表示，每组n=8。

心脏功能分析结果（图5）显示，DAPA与TZP均能显著降低E/e' 比值、提升e' 值，提示舒张功能得到改善。此外，跑步机实验表明，两药处理组小鼠的运动耐力和力竭时间均较模型组延长，反映出整体心功能提升。

图5. 心脏功能与运动耐力指标

(a) 射血分数；(b) E/e’: 左室舒张早期二尖瓣血流速度与二尖瓣肌肉环运动速度比值；(c) e’: 二尖瓣肌肉环运动速度；(d) 运动距离；(e)  力竭时间。数据以 Mean±SEM表示，每组n=8。*表示p<0.05, **表示p<0.01, ****表示p<0.0001。

结语

本研究通过高脂饮食联合L-NAME成功构建了一种高度模拟临床合并代谢异常型HFpEF的小鼠模型，该模型系统再现了代谢紊乱、心脏重构与舒张功能障碍的核心特征。利用该模型进行药物评价显示，达格列净与替尔泊肽不仅能改善代谢参数，还可有效缓解心脏舒张功能异常并提升运动耐力。这一模型为深入解析Cardiometabolic HFpEF的发病机制及开发靶向治疗策略提供了可靠的临床前研究平台。