高甘油三酯血症是什么？有哪些危害？在临床代谢的研究中，小鼠模型的应用有何局限性？野化鼠又是如何帮助打开血脂研究的新突破口的？集萃药康为您一一解读。

高甘油三酯血症（Hypertriglyceridemia, HTG）是一种以血液中甘油三酯 (TG) 水平升高为特征的代谢紊乱。空腹血浆甘油三酯（TG）水平持续高于200 mg/dL则可定义为高甘油三酯血症，而当TG水平持续高于500 mg/dL则可定义为严重高甘油三酯血症（SHTG）。

HTG可分为原发性（家族性）和继发性两种。原发性HTG通常由遗传因素引起，而继发性HTG则与多种因素有关，包括肥胖、糖尿病、酗酒、肾病综合征、甲状腺功能减退症和某些药物副作用等。随着代谢紊乱综合征流行率的逐年增高，HTG的流行率据估计已达20%，考虑到SHTG可能会导致急慢性胰腺炎、脂肪肝甚至心血管事件风险的提高，并且目前针对SHTG的疗法很少能将TG降低到理想水平，因此迫切需要新的治疗方案。

在临床前代谢研究中常用的雄性C57BL/6J小鼠在高脂饲料或西方饮食饲料的长期喂养下易出现肥胖并伴随高胆固醇血症，然而血液中甘油三酯的水平却无法出现显著升高而达到HTG的发病标准；转基因小鼠模型B6-hAPOC3-tg虽然会自发形成严重的高甘油三酯血症，但是却无法在高脂饲料的喂养下出现肥胖的表现，这也为评估HTG治疗药物对肥胖等代谢综合征的疗效带来限制。

集萃药康在“野化鼠”项目的开展过程中筛选到了一种自发出现肥胖并伴随高胆固醇血症的1号染色体替换系—B6-Chr1YP1（D000750），在此品系上我们进一步开发了衍生品系B6-Chr1YP1-Apoe-/-(T057218）小鼠，发现其不仅可以保持自发肥胖的表型而且可以自发出现血浆甘油三酯水平升高，形成“混合型高脂血症”（图1和图2）。

为验证其对抗HTG药物的响应性，集萃药康使用FGF21的类似物Efruxifermin对B6-Chr1YP1-Apoe-/-小鼠进行了近2周的药效测试，结果发现Efruxifermin可有效降低模型的TG水平并降低体重（图3），提示B6-Chr1YP1-Apoe-/-小鼠是一种可用于临床前抗HTG药物对代谢紊乱综合征进行全面药效评估的新模型。

图1 B6-Chr1YP1-Apoe-/-(T057218）小鼠

（左为B6-Chr1YP1-Apoe-/-, 右为C57BL/6）

图2 B6-Chr1YP1-Apoe-/-(T057218）小鼠自发形成肥胖以及“混合型高脂血症”

图3 B6-Chr1YP1-Apoe-/-(T057218）小鼠响应Efruxifermin的减重及降TG药效

野化鼠：丰富遗传多样性

为了解决当前常用近交系小鼠模型遗传多样性的局限性，更好地模拟人类疾病发生发展的复杂性及多基因协同性，集萃药康倾力打造了创新小鼠动物模型，即“野化鼠”小鼠模型，该模型将野外小鼠具备丰富遗传多样性的20条染色体整条依次替换到C57BL/6受体鼠中，叠加单个染色体野外小鼠来源的地域广度，构建了包含200+品系的“野化鼠”资源库，每个品系均携带有一条野外小鼠的染色体，染色体的遗传多样性位点平均高达100万个，赋予了“野化鼠”品系广泛的应用前景。

目前，集萃药康众多“野化鼠”品系在代谢、神经、免疫、生殖等方面的应用开发在持续进行中，欢迎广大用户持续关注。