背景与机制优势

肿瘤免疫治疗与细胞治疗在多种肿瘤中取得突破，但在MHC分子下调或免疫浸润不足的实体瘤中疗效有限。自体CAR-T疗法受限于定制周期长、成本高、制备流程复杂。
TCE（T细胞衔接器）作为标准化即用型蛋白药物，具备开发周期短、生产放大可控、质量一致性高等优势，有利于规模化临床应用。
TCE通过直接桥接T细胞与肿瘤细胞，高效募集并激活内源性T细胞，不依赖MHC抗原呈递，在免疫抑制性肿瘤微环境中具有机制优势。

图1. TCE药物作用机制

上市与临床进展

全球已有11款TCE药物获批上市。
Tarlatamab-dlle为首款针对小细胞肺癌（SCLC）的药物，标志着TCE从血液肿瘤扩展至实体瘤。
实体瘤适应症方面，SCLC和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）进展最快，主流靶点包括DLL3、STEAP1、PSMA，多项III期研究推进中。

研发挑战与优化方向

向实体瘤规模化应用面临肿瘤穿透性差、抗原异质性、半衰期短、CRS风险及脱靶毒性等问题。
研发热点聚焦于：

• 高特异性靶点挖掘

• TCR融合拓展胞内抗原

• CD3亲和力调控与条件激活设计以降低CRS风险

• 半衰期优化

• 联合免疫/化疗

• mRNA局部递送突破肿瘤微环境限制

药康生物临床前评价解决方案

非临床药效评价对模型选择、人源化程度、供体差异、药效窗口及药物毒性等提出高要求。

体外药物评价

已建立系统化体外药效评价体系，涵盖靶点结合、T细胞功能及体外杀伤，形成标准化评价流程。

体内药物评价

• 基于自主研发的NCG及NCG-MHC-dKO模型，建立多种适应症的PBMC荷瘤药效评价体系，储备200多批次高适用性PBMC供体。

• 通过定期构建HSC重建模型，建立基于HSC的TCE药物评价体系，满足长周期评价及non-GLP安全性评价需求。

• 拥有双背景hCD3人源化小鼠，适配190多个靶点的人源化改造鼠源细胞，积累丰富药效数据及机制研究经验。

• 构建30多种CD3与TAA双人源化小鼠，支持TCE安全性评价研究。

图2. 根据待测药物MOA及肿瘤特性选择最优方案

案例分享：Xaluritamig（CD3-STEAP1）药效评价

• 体外实验：Xaluritamig可有效发挥T细胞依赖性细胞毒性（TDCC）作用。

• 体内实验：对STEAP1高表达的LNCaP clone FGC细胞系以及STEAP1低表达的22RV1细胞系，均表现出显著肿瘤生长抑制效果。

• Xaluritamig能够有效激活系统性抗肿瘤免疫应答，并在肿瘤局部特异性引发免疫反应。

• 该药物诱发细胞因子释放综合征（CRS）的风险较低。

  
  

  

  图3. Xaluritamig体外及体内药效评价 
  

图4. 体外及体内Xaluritamig 诱导的细胞因子释放

总结

TCE药物具有精准靶向、强效激活T细胞、杀伤效率高、给药便捷、研发与生产成本相对较低的特点，临床转化潜力突出，在血液肿瘤与实体瘤中均有广阔应用前景。
药康生物提供从体外评价到体内药理药效、非临床毒理研究的全链条整合服务，覆盖TCE药物研发关键环节，为有效性、安全性评价提供系统、可靠的非临床评价载体。