近日，梅奥诊所研究团队在《Nature Communications》发表研究，报道了一种基于碱基编辑的基因疗法。在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的人源化小鼠模型中，单次给药可延缓肾囊肿生长、改善心肝功能并延长生存期。

ADPKD是最常见的遗传性肾病，病程呈慢性进展。目前全球仅托伐普坦获批用于延缓病程，但其副作用限制了应用。以基因编辑和小核酸药物（如赛诺菲的farabursen）为代表的新疗法，正致力于将治疗目标从“延缓”推向“治愈”。

小鼠模型：Pkd1条件敲除诱导模型

ADPKD主要由Pkd1或Pkd2基因突变驱动。药康生物开发了基于Pkd1条件敲除的诱导型小鼠模型（B6-Pkd1-flox/Cdh16-CreERT2，品系编号：T060015）。该模型关键特征如下：

• 诱导后表型时间线：
  

• 他莫昔芬诱导后45天及85天：尿液uACR、血清BUN及CREA指标显著升高。

• 诱导后92天：肾脏出现多发性囊肿、蛋白管型、肾小管萎缩等病理表型，囊肿指数大幅增加，与人类ADPKD表型高度一致。

图1. ADPKD小鼠模型表型数据

药效验证案例

在该模型上，使用托伐普坦治疗后，疾病小鼠的肾脏肿胀显著减轻，疗效符合临床预期。

图2. ADPKD小鼠模型药效案例

应用场景：小核酸药物筛选与递送优化

该模型适用于小核酸药物（如ASO、siRNA）的临床前评价：

• 高通量筛选：通过腹腔或尾静脉注射给药，可量化检测囊肿数量、大小、肾脏指数及肾功能指标（血肌酐、血尿素氮），用于快速筛选候选分子。

• 递送系统评估：针对小核酸药物疗效高度依赖精准递送的特点，该模型可结合成熟的肾内给药体系及LNP分布评价经验，评估递送效率、化学修饰及载体偶联策略，优化肾脏组织药物富集率，降低脱靶风险。

图3. ADPKD小鼠模型的应用

图4. 药康生物肾内给药技术

模型优势

该ADPKD小鼠模型的主要特点可归纳为：

• 表型相似度高：病理特征与人类疾病高度一致。

• 实验周期短：诱导后较快出现稳定表型。

• 可批量开展：适合高通量筛选与长效药效评价需求。

扩展资源

除ADPKD模型外，药康生物还提供多种遗传性肾病小鼠模型，可用于小核酸药物及其他类型药物的药效评价服务。