小核酸药物正从罕见病适应症拓展至慢性代谢疾病领域。其技术体系已实现关键跃迁：递送技术、化学修饰与临床路径的逐步成熟，使应用方向从罕见病延伸至慢性病，从单一指标控制转向代谢系统重塑。

图1. 小核酸药物递送与作用机制

代谢疾病与小核酸药物的契合点

代谢类疾病具备以下与小核酸药物特性高度匹配的共性：

• 疾病进展缓慢，适合长效、低频给药方案

• 关键通路由少数枢纽基因主导，靶点逻辑清晰

• 疗效终点客观可量化，转化路径明确

• 多数靶点集中于肝脏及代谢相关组织，递送过程更可控

上述特征使小核酸药物能够从基因层面调控代谢通路[2]。

研发重点：能量代谢

能量代谢失衡是肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征的共同底层驱动因素，涉及脂肪、肝脏、肌肉等多组织协同调控。ACVR1C（ALK7）因在脂肪组织中的关键作用，以及与脂肪储存、动员和能量代谢适应的紧密关联，成为小核酸代谢研发中的代表性靶点之一[3]。

案例：ACVR1C靶点人源化模型验证及药效测试

表达验证

• 人源ACVR1C在B6-hACVR1C小鼠的白色脂肪组织、棕色脂肪组织和附睾白色脂肪组织中成功表达

• 鼠源Acvr1c不表达

• 对照：C57BL/6J（n=6，雌性，6-8周龄）

• 实验组：B6-hACVR1C KI/KI（n=6，3雌3雄，6-8周龄）

图2. B6-hACVR1C小鼠中人源ACVR1C表达的检测分析

敲低效率检测

• 模型：B6-hACVR1C小鼠

• 给药方案：siRNA单次给药

• 检测时间点：给药后14天终末时间点

• 实验组：B6-hACVR1C KI/KI基因型小鼠（每组7-8只，雄性）

• 数据呈现：平均值±标准误（mean ± SEM）

• 结果：靶向ACVR1C的siRNA可有效降低高脂饮食（HFD）诱导的小鼠体重增长

图3. ALK7-siRNA在B6-hACVR1C小鼠中的基因敲低效率研究

图4. ALK7-siRNA处理B6-hACVR1C小鼠在高脂饮食诱导期间的体重变化

药康生物相关模型资源

药康生物围绕能量调控、脂质代谢及TGF-β家族信号轴，构建了一系列适用于小核酸药物研发的人源化与转基因小鼠模型。具体模型信息可咨询获取。

表1. 相关模型列表