动物实验给药进行时，药物不溶解怎么办？
开始动物给药了，却发现你的目标化合物在水里根本溶不了？生物系的同学可能第一时间想到“大名鼎鼎”的DMSO（二甲基亚砜）。确实，DMSO在溶解难溶药物方面很有名，但在动物实验中，它的用量是有严格限制的，原则是“能不用就不用，能少用就少用”。那么问题来了：药物既不溶于水，又不想或不能用太多DMSO，我们还能怎么办？别担心，除了DMSO，助溶剂的选择其实不少！这篇文章就从药化和药理的角度，和大家聊聊动物实验中药物溶解的正确打开方式。
首先，认识一下常见的溶剂
为了让药物乖乖溶解并安全有效地给到动物体内，我们会用到不同的辅料，主要包括以下几类：
水溶液： 这是最理想的起点，因为它最接近动物体内的生理环境。常用选项有：水、生理盐水（0.9% NaCl）、5%葡萄糖水（D5W）、以及pH值在2到9之间的缓冲溶液（Buffer）。不过，现实是很多药物分子的设计初衷就不是高度水溶性的（尤其是一些先导化合物），所以单靠水溶液常常搞不定。
环糊精： 你可以把它们想象成分子级别的“救生圈”。环糊精是一种环状的糖分子，外面亲水，里面有个疏水的“口袋”。这个口袋正好可以“包住”那些水溶性差的药物分子，形成更容易溶于水的包合物。最常用且相对安全的是羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）和磺丁基-β-环糊精（SBE-β-CD），它们是目前FDA批准可用于注射的环糊精类型。SBE-β-CD的助溶能力通常更强一些。
助溶剂： 这类溶剂本身溶解能力很强，能帮助药物在水相中分散或溶解。常见的有：二甲基亚砜（DMSO）、甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、二甲基乙酰胺（DMA）、乙醇、聚乙二醇（如PEG400）、丙二醇（PG）、异丙醇等。它们各有特点，选择时需考虑毒性和对特定给药途径的适用性。
表面活性剂： 它们不仅帮助溶解，更关键的作用是防止药物在进入体内后被体液稀释时瞬间析出沉淀（这很危险）。传统的有吐温80（Tween 80）、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL/RH40）等。新型的如Solutol HS-15（聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯）、甘油酯44/14（Gelucire 44/14）等，通常具有更好的助溶效果、生物相容性和安全性，现在更常被推荐使用。
脂类： 对于脂溶性特别强的药物，油脂类辅料可能更合适，比如豆油、中链甘油三酯（如Miglyol 812）等。
拿到一个新化合物，配药策略怎么定?
了解了工具，下一步就是动手实践了。面对一个新化合物，我们可以按以下步骤摸索：
1. 初步结构判断（仅供参考）：
看看分子结构：亲水基团多（如-OH, -COOH, -NH2）通常暗示水溶性可能好些；疏水基团多（如长碳链、苯环、卤素）则可能水溶性差。 酸碱基团提示：如果碱性基团（如-NR2）多，调低pH可能增加溶解度；酸性基团（如-COOH, -SO3H）多，调高pH可能有帮助。重要提示： pH调整范围最好控制在2-9之间，避免刺激动物组织。但是！ 结构预测只能给个大概方向，并不绝对可靠（例如盐酸小檗碱结构亲水却难溶），所以必须实际测试。
2. 递进式溶解测试： 这是最核心的环节。我们的原则是：优先选择最简单的、毒性最小的配方，不行再逐步增加复杂度。
第一步：尝试单一溶剂： 首选纯水、生理盐水、D5W，或者尝试10%-40%的HP-β-CD/SBE-β-CD水溶液，或者pH 2-9的Buffer。大部分化合物在这一步可能还是溶不了，但值得一试。 第二步：加入助溶剂/表面活性剂： 如果单一溶剂失败，就需要组合拳了。参考下面的表格，从相对简单、辅料种类少且浓度低的配方开始尝试（比如从上往下）。注意配制的技巧：通常是先将药物溶解在少量助溶剂（如DMSO）或表面活性剂中，确保完全溶解后，再缓慢稀释到水相（如生理盐水）中。 常用给药配方参考表 (p.o.=口服, IV=静脉注射) 小贴士： 配方中各辅料的比例（尤其是助溶剂和表面活性剂）不是固定的，你需要根据药物实际溶解情况，从小比例开始尝试并调整。 “10% DMSO + 90% Saline” 是指：先将药物溶解在体积相当于最终溶液总体积10%的DMSO中，然后再用体积相当于最终溶液总体积90%的生理盐水稀释。 找到能溶解药物的配方只是第一步，要安全有效地用于动物实验，还必须考虑这些关键点： 1. 辅料的毒性是硬约束：所有的助溶剂和表面活性剂都有潜在的毒副作用或可能干扰生物系统（如有些表面活性剂会影响P-gp转运体）。必须严格遵守它们在动物体内的安全使用剂量范围！ 开篇强调DMSO限量使用就是这个道理。下表提供了常见辅料的安全用量参考。务必查阅最新文献确认你所用辅料的特定物种安全剂量。 药物早期制剂赋形剂推荐使用范围（基于小鼠/大鼠模型）[1] (a) 协同作用： 大多数助溶剂、表面活性剂或环糊精可与弱碱/弱酸性药物的pH调节联用，以协同增强溶解性。 (b) 适用范围基础： 给出的浓度范围主要基于小鼠或大鼠模型；单次给药体积通常约为10mL/kg。 缩写说明：i.v.=静脉注射。 重要提示：使用前务必查阅具体赋形剂的最新安全数据和目标动物的种属特异性限制。此表仅供参考。 给药途径决定溶剂要求： 静脉注射 (i.v.)： 必须是等渗溶液（如生理盐水、D5W常用作基础水相），以避免溶血或组织损伤。对溶液的澄清度、微粒、无菌要求极高。 口服 (Oral)： 对等渗性要求不高，用水作基础水相通常即可。更关注对胃肠道的刺激性和吸收影响。 2. 严防体内析出: 这是静脉给药的大忌。当含有助溶剂（如DMSO）的药液进入血液被大量稀释时，药物可能瞬间析出形成微小结晶，堵塞血管，非常危险。加入适量的表面活性剂（如Solutol HS-15）是防止体内析出的重要手段[2]。 3. 给药浓度与体积的平衡： 动物给药体积有范围（如小鼠大鼠常为1-10 mL/kg）。如果药物溶解性差，可以尝试用允许的最大体积（如10 mL/kg）来配制较低浓度的药液（比如需要10 mg/kg剂量，用10 mL/kg体积，浓度就是1 mg/mL）。反之，溶解性好时，体积不宜过小（如小鼠用1 mL/kg，20g小鼠只给20μL，误差大）。 4. 药液稳定性： 如果没考察过药液的稳定性，强烈建议现配现用，避免因放置（尤其冰箱冷藏）导致药物降解或析出。光照、高温也可能影响稳定性。 药物溶解是动物实验的关键第一步，确实有点繁琐，涉及药化、药剂、药理多方面的知识。不要过度依赖结构预测（淫羊藿苷有糖基也难溶于水就是例子），最靠谱的方法是动手做小规模预实验（比如在EP管里少量尝试不同配方）。希望这篇文章能帮你少走弯路，顺利推进实验~
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最后的小心得
参考文献
[1] Li P, Zhao L. Developing early formulations: practice and perspective[J]. Int J Pharm, 2007, 341(1):1-19. [2] Rowe, R.C., Sheskey, P.J., Weller, P.J., 2003. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th ed. Pharmaceutical Press & American Pharmaceutical Association.