对于人鼠不识别的多抗药物的评价，传统多基因人源化自免小鼠模型（自发/诱导）存在诸多药物评价难点，如，模型构建周期长；靶点人源化后，多种不同细胞或组织之间的细胞通路可能发生不可预期的潜在变化，可能导致疾病发生的特征、机理机制与临床匹配度不高，以至于临床表现优异的药物在临床前无法选择合适的动物模型评价其转化价值。在此基础上，集萃药康开发了一系列免疫系统人源化创新小鼠模型用于探索创新药物开发。

什么是免疫系统人源化小鼠模型？

通过将人类免疫细胞 (如PBMC) 或造血干细胞 (如CD34+) 植入免疫缺陷小鼠，构建出拥有“人类化”免疫系统的活体模型。

为何是自身免疫研究的利器？

• 更贴近人体：直接研究人类免疫细胞在复杂生理环境下的异常激活与攻击自身组织的机制，并进行药物研发，克服种属差异限制（e.g.BDCA2在小鼠中不表达且无相关信号通路）。

• 重现疾病特征：成功模拟多种自身免疫病的关键表型，如红斑狼疮的血清anti-dsDNA、重症肌无力的肌肉损伤、炎症性肠病的结肠溃疡等。

药物筛选与评估的黄金平台

• 基于免疫缺陷鼠造模解决细胞药物的免疫排斥问题。

• 解决抗体分子种属不交叉/种属信号通路差异较大的问题。

探究个体化差异：不同患者（健康/患病）的细胞构建模型，有助于理解疾病异质性及探索个性化治疗策略。

机制深挖：剖析特定人类免疫细胞亚群（如Treg, B细胞, 髓系细胞）、细胞因子或信号通路在疾病发生发展中的具体作用。

案例展示：

1. 干细胞(HSC/CD34+)重建模型在自免模型的创新应用

HSC-NCG-M在B细胞清除中的作用评价

图1. 评价不同类型B细胞清除抗体在TLR刺激后的HSC-NCG-M小鼠脾脏中的效果

干细胞(HSC/CD34+)重建模型在类风湿性关节炎模型的应用

图2. 大分子抗体在AIA-HSC-NCG-M模型药效学评价

干细胞(HSC/CD34+)重建模型在炎症性肠病模型的应用

图4. 测试药物在SLE-PBMC模型中药效学评价

图3. 测试药物在DSS induced HSC-NCG-M炎症性肠病模型中的评价

2. 病人来源的外周PBMC/PBL在自免模型的创新应用

病人来源的PBMC用于构建红斑狼疮模型

图4. 测试药物在SLE-PBMC模型中药效学评价

病人来源的PBL用于构建重症肌无力（MG）模型

图5. MG-PBMC疾病模型构建

人源化模型为理解人类自身免疫疾病的复杂病因、开发更精准有效的疗法提供了强大工具！