代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH，原称为NASH）是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病。2024年8月，北京大学团队在肝病领域顶刊Journal of Hepatology 在线发表最新研究，研究者利用临床前MASH疾病模型，评估新兴药物对MASH模型的影响，进而揭示了HSK31679（临床试验药物）改善MASH的新机制——抑制肠道微生物鞘脂的单糖基化。为MASH疾病治疗提供新的思路和靶点^[1]。

近20年来，MASLD和MASH一直是疾病药物研发热点。建立或选择合适且高效的临床前MASLD/MASH动物模型，不仅帮助理解疾病机制和治疗靶点开发，更有助于潜在疗法的临床前试验。然而，目前常用的动物模型存在一定局限性，如化学物质诱导模型虽造模时间短，通常具有肝毒性，动物死亡率较高；基因修饰模型成本较高，且后期需要饮食或药物诱导；饮食诱导模型耗时较长。因此，如何建立一个耗时较短、符合 MASLD/MASH纤维化等特征的小鼠模型？新型MASH模型在疾病研究中的应用有哪些？

为了让大家更好地了解MASH模型与疾病研究应用，2024年12月10日14:00，集萃药康举办了主题为「脂肪性肝病临床前模型与应用解析」的线上直播，特邀领域内专业学者，围绕脂肪性肝病研究进展、临床前模型、研究应用与案例分享等，逐一全面讲解。以下是相关内容。

一、脂肪性肝病临床前模型汇总

MASH主要病理特征为脂质过度积累（脂肪变性）、免疫细胞浸润（炎症）和肝星状细胞活化引起的纤维化。目前已有一系列模型模拟疾病特征，用于疾病研究。

1. 基因编辑模型

靶向代谢相关基因或表达损害肝脏细胞的蛋白。如Alms1突变的 Foz/Foz小鼠、MUP-uPA小鼠、Ldlr ko小鼠、Mc4r KO小鼠等。其中 MUP-uPA结合高糖高脂饮食，在模拟人MASH和HCC疾病中效果最优。

2. 化学药物或饮食诱导模型

模拟环境、饮食变化等因素对疾病发生发展的影响。如GAN饮食诱导模型，通过饲喂高糖高脂高胆固醇饲料；甲硫氨酸和胆碱缺乏饮食，通过引起肝脏脂类的输出障碍从而驱动肝损伤。化学诱导模型中常见的化学药物包括四氯化碳（CCL4）、硫代乙酰胺（TAA）和链脲菌素（STZ）等。

3. 人源化小鼠模型

通过异种移植人原代细胞至免疫缺陷小鼠中来实现。目前有报道的人源化小鼠模型有 uPA-SCID、FRG、TK-NOG、AFC8 和URG小鼠模型。

二、MASH新模型临床前应用

1. 通过模拟MASH疾病进程，探究环境、遗传和基因等因素诱导疾病发生的分子机制。

2. 基于MASH动物模型，发现疾病治疗新型药物靶点，鉴定生物标志物等。

3. 基于其在表征人类疾病进程中的优势，可用于临床前药物评估和治疗方式评价。