人源PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cells) 异体移植后的移植物抗宿主病 (Graft-versus-Host Disease，GvHD) 是一种严重的并发症，造成了PBMC移植后的小鼠出现严重的GvHD疾病并影响药效观测。因此，开发合适的模型来研究GvHD的发病机制、探索新的治疗策略以及评估抗体药物的疗效和安全性显得尤为重要。集萃药康开发了NCG-MHC-dKO小鼠模型，该模型在缓解人源PBMC异体移植GvHD的同时，保持了IgG抗体的正常半衰期，并可以较好用于CD3 T细胞功能及抗体药物研究。本文将介绍该模型的特点、优势以及其在GvHD研究和免疫治疗领域的应用前景。

NCG-MHC-dKO 小鼠模型的介绍

1. NCG-MHC-dKO 小鼠模型的特点

NCG-MHC-dKO小鼠模型是在NCG小鼠背景上同时敲除MHC I类（H2k1，H2d1）和MHC II（H2Ab1）类分子而构建的模型。该小鼠结合了严重的免疫缺陷突变(Scid)、Il2rγ基因敲除和 MHC I/II 分子缺乏的特点，最 大限度减缓移植物抗宿主病（GvHD）反应并延长实验的窗口期，并保证免疫细胞比例正常和抗体分子评价的准确性。

2. GvHD的缓解作用

NCG-MHC-dKO小鼠在人源PBMC异体移植后显示出较低的GvHD发生率和严重程度。这是由于异体免疫细胞对于NCG-MHC-dKO小鼠的免疫系统的攻击能力较弱，从而减轻了GvHD引起的组织损伤，并且显著延长了NCG-MHC-dKO小鼠的生存期。该模型为研究GvHD的发病机制、寻找新的治疗策略以及评估药物疗效提供了有力的工具。

图1.NCG-MHC-dKO小鼠接种人源PBMC后的GvHD评分（左）和生存期（右）

NCG和NCG-MHC-dKO小鼠都移植2x107个人源PBMC细胞。结果发现与NCG小鼠相比，NCG-MHC-dKO小鼠表现出的GvHD症状更轻且具有更长的生存周期。

3. 对IgG半衰期的影响

值得注意的是，NCG-MHC-dKO小鼠模型保持了IgG抗体的正常半衰期。这一特点非常重要，因为IgG抗体在免疫治疗中起着重要的作用。保持正常的IgG抗体半衰期使得该模型能够更准确地评估抗体药物的疗效，为抗肿瘤免疫治疗的开发提供了可靠的平台。

图2.NCG-MHC-dKO小鼠中人源IgG的半衰期

与NCG小鼠相比，NCG-B2M小鼠的人hIgG清除速度更快，而NCG-MHC-dKO小鼠的hIgG半衰期与NCG小鼠相似。

4. CD3 T细胞功能及抗体药物研究

通过移植人源PBMC，NCG-MHC-dKO小鼠模型为研究CD3 T细胞的激活、增殖和功能提供了独特的机会。研究人员可以利用该模型评估不同CD3 T细胞亚群的功能，进一步探索其在GvHD发展中的作用，并为新的免疫治疗策略的开发提供重要的信息。此外，NCG-MHC-dKO小鼠模型还可用于评估CD3 T细胞功能抗体药物的疗效和安全性，为抗肿瘤免疫治疗的研究和开发提供了有力的支持。

图3.Talquetamab在人源PBMC重建后的NCG-MHC-dKO模型中药效评价

Talquetamab（GPRC5D×CD3 双特异性抗体）能显著抑制NCG-MHC-dKO小鼠体内的肿瘤生长，并且治疗期间小鼠体重及状态稳定，说明NCG-MHC-dKO模型是评价CD3双抗药物的理想模型。

图4.Tecentriq在人源PBMC重建后的NCG-MHC-dKO模型中药效评价

Tecentriq（PDL1抑制剂）从用药开始的30天内监测体重和肿瘤的测量。结果发现Tecentriq能显著抑制NCG-MHC-dKO小鼠体内的MDA-MB-231肿瘤生长，且小鼠的体重及状态稳定。

图5.人 mRNA 疫苗和 Tecentriq 在 huPBMC 重建后的NCG-MHC-dKO模型中药效评价

给予不同剂量的测试药物（TA）和 Tecentriq，从用药开始的 30 天内监测体重和肿瘤的测量。结果发现人mRNA疫苗和 Tecentriq 均能显著抑制 NCG-MHC-dKO 小鼠体内的 MDA-MB-231 肿瘤生长。

NCG-MHC-dKO小鼠模型作为一种新的实验工具，展示了在缓解人源PBMC异体移植GvHD、保持IgG抗体半衰期以及研究CD3T细胞功能及抗体药物方面的潜力。该模型为GvHD的研究提供了新的途径，并为免疫治疗策略的发展提供了重要的支持。进一步的研究和应用将进一步揭示该模型的潜力和临床价值。