心肌厚变的奥秘

1. 肥厚型心肌病的流行病学

肥厚型心肌病（HCM）主要是由于编码肌小节相关蛋白基因致病性变异导致的、或病因不明的以心肌肥厚为特征的心肌病，左心室壁受累常见，需排除其他的心血管疾病或全身性、代谢性疾病引起的心室壁增厚^[1]。早期流行病学调查显示，普通成人HCM患病率为0.16%~0.23%，平均为0.20%（1/500）。随着基因检测技术以及心脏磁共振检查等现代心脏影像学技术的发展，既往不能识别或容易漏诊的HCM表型得到确诊，其真实流行率可以达到0.50%（1/200）^[2]。

在肥厚型心肌病患者当中，大约有1/3的人群有明显的家族史，这种具有明显家族史的肥厚型心肌病叫做家族性肥厚型心肌病（FHC）。除遗传因素外，不良生活习惯如吸烟、饮酒、高盐饮食等，均可能诱发肥厚型心肌病发生。

2. 肥厚型心肌病的治疗难点

根据血流动力学特点，肥厚型心肌病可分为梗阻性和非梗阻性两大类型。与非梗阻性HCM患者相比，梗阻性HCM患者并发症发生率更高，生存率更低。临床上经典的一线药物均为非特异性治疗药物，主要通过减慢心率和抑制心肌收缩力减少心排血量，虽可带来不同程度的梗阻缓解，但无法阻止疾病进展，治疗梗阻性HCM效果有限，只有少数患者能够获得梗阻的完全缓解。因此，梗阻性肥厚型心肌病治疗还存在较大未满足的临床需求，亟需开发针对疾病发生发展根本病理的创新药物。

3. 肥厚型心肌病动物模型开发

进行肥厚型心肌病相关机制研究和药物开发，动物模型是必不可少的工具。目前，HCM研究模型主要分为手术诱导模型和基因编辑模型两大类。其中，主动脉弓缩窄（TAC）模型是一种经典的手术类肥厚型心肌病模型。TAC模型通过缩窄主动脉弓的方式构建，能够模拟由于心脏后负荷增加而导致的心肌肥厚，以及丧失代偿转变成慢性心衰，类似于人类高血压或主动脉瓣瓣膜狭窄致心力衰竭^[3]。

TAC造模示意图

因此，集萃药康通过对C57BL/6JGpt小鼠横向主动脉进行结扎，构建了TAC模型，在手术后4周和8周通过超声心动图分析心脏功能和结构的变化，并通过大体解剖和病理检测分析心肌肥厚及心肌纤维化表型。验证数据表明小鼠在进行手术4周后出现心肌肥厚和心衰表型，8周后表型更严重，并且模型稳定性高，可应用于肥厚型心肌病、心衰机制研究及相关小分子药物评价。

模型验证

大体解剖结果

TAC造模4周后，小鼠心脏明显肥大，心重体重比、心重胫骨长比显著增加。

心超结果

TAC造模4周后，小鼠心脏收缩功能降低（EF, FS降低），左心室壁增厚（LVPW, IVS增加），左心室内径增大（LVID增加），左心室质量（LV mass）增加。

病理结果

TAC造模4周后，病理染色结果显示小鼠心脏体积增大，心室壁增厚，心肌发生纤维化。

药效结果

在阳性药物诺欣妥的干预下，TAC小鼠心功能出现改善，心肌肥厚表型得到缓解。

肥厚型心肌病模型比较

除TAC诱导模型外，集萃药康也开发了基因编辑的肥厚型心肌病模型。Myh6 R404Q小鼠表现为心肌肥厚且心脏收缩能力增强的表型，而Mybpc3 KO小鼠表现为心室扩张且室壁增厚，并且带有先天性心衰的表型。这两款小鼠模型都可以作为肥厚型心肌病模型，但由于其表型不同，应用场景也会有所差别，根据具体需求进行选择。

参考文献

1. 中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023. 中国分子心脏病学杂志.

2. 国家心血管病中心心肌病专科联盟, 中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会“中国. 成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023”专家组. 中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023. 中国循环杂志, 2023, 01,38(1).

3. 张倩，卫晓红，陈洁, 等. 慢性心力衰竭常用动物模型的研究进展及其在中医药研究中的应用. 中国中药杂志: 1-13[2022-10-22].