炎症性肠病（IBD）是病因不明的非特异性肠道炎症，其中最主要的两种类型是溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），主要区别在于CD可累及消化道的任何部位，而UC几乎仅累及结肠。两种疾病导致的长期腹泻可能使患者体重减轻并出现营养不良。5月19日世界炎症性肠病日，小吉为关爱IBD患者的肠道健康，为大家带来IBD的前世今生的详细介绍。

溯流求源：IBD的起源奥秘

UC起源于百年前的一份病例报告……

关于UC最早的描述是关于慢性腹泻，可以追溯到古希腊。1859年，英国的Samuel Wilks医生在一份案例报告中首次使用了“ulcerative colitis”一词，这是一位42岁的女性患者，临床表现为慢性腹泻伴发热，根据尸检结果，命名为“ulcerative colitis”^[1]。1888年，William Hale White出版了一份详细的案例描述，指出UC与其他任何已知腹泻相关的疾病如痢疾、结核、伤寒等都不同^[2]。而在1909年发生了里程碑式进展，英国皇家医学会对从伦敦医院收集的300个UC病例进行讨论，揭示出了UC的常见症状及治疗方法^[2]。

而对CD的描述要比UC晚200多年……

20世纪20年代末，美国的外科医生Burrill Bernard Crohn总结了14例具有相似临床表现的患者的资料发表于美国医学会杂志上。“该疾病的病因尚不明确，患者可出现与UC患者相似的症状，如发热、腹泻和消瘦；患者右髋窝常常有可触及的包块；通常这些患者要接受手术治疗”。正是因为这篇文章，这种疾病被命名为Crohn's disease。

基于以上，人们逐渐认识到了这两种导致慢性腹泻的疾病。

破雾而出：IBD病因谜底揭开

在很长的一段时间，关于IBD的病因一直扑朔迷离，鲜为人知。直到近20年，随着免疫学、遗传学、分子生物学等现代医学技术的进步，人们才逐渐解锁IBD的病因谜题。目前广泛认为，肠道菌群及其代谢产物、宿主易感基因以及宿主免疫系统失衡等因素综合导致了IBD的发生。2012年，欧洲牵头完成的IBD免疫芯片计划发现了163个与IBD相关的基因位点。免疫系统中T淋巴细胞迁移是IBD发病机制的关键，适应性免疫系统激活后诱导T淋巴细胞迁移，并分泌过量促炎因子持久参与IBD炎症反应。

IBD发病风险因素

突破与进步，IBD治疗的生物制剂时代

20世纪30年代之前，对UC的治疗极其有限，只有营养支持、输血和饮食调整等。在此之后，常规传统治疗药物涌现，1938年磺胺类药物面世，最初用于治疗感染性关节炎。1940年，斯德哥尔摩的Nanna Svartz医生将磺胺吡啶（SP）和水杨酸结合，开发出柳氮磺吡啶（SASP），后被证明对治疗中度溃疡性结肠炎（UC）有效。20世纪50年代糖皮质激素应用于IBD，接着5-氨基水杨酸也被广泛应用于IBD的治疗。然而，传统药物疗效欠佳，且不良反应多。1992年，首例患有严重CD的患者在阿姆斯特丹的医学中心接受了抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）抗体（人鼠嵌合IgG单克隆抗体）治疗，结果患者的临床反应迅速且控制炎症效果非常显著。1998年，英夫利西单抗获得了FDA授予的第一个上市许可，也是针对CD治疗的首 个肿瘤坏死因子-α抑制剂，奠定了生物制剂在IBD领域的使用基础。此时，IBD治疗已进入“生物制剂时代”。

探索不止，IBD迈入精准治疗新征程

此后，国内国际上陆续有很多抗TNF-α药物批准用于IBD治疗。但由于作用机制的局限，会出现部分患者的黏膜无法愈合，抑制患者的免疫功能，抑制炎症的同时可能会导致感染、恶性肿瘤等问题发生，此时仍有大量的未被满足的需求。直到2014年，一款全新机制人源化肠道选择性生物制剂—注射用维得利珠单抗（靶向记忆T细胞表面整合素α4β7 ）先后在美国和欧盟获批上市。头对头结果显示其临床缓解和黏膜愈合均显著优于阿达木单抗（202年上市）。2020年3月，维得利珠单抗获得国家药品监督管理局批准正式进入中国惠及更多的患者。

目前已有多种新型小分子药物获批于中重度IBD，如Janus激酶（JAK）抑制剂与鞘氨醇-1-磷酸受体（S1P）调节剂，这表明新型小分子药物具备良好的抗IBD潜力，已受到广泛关注。同时也有研究表明，与单药治疗相比，两种不同作用机制的药物联合治疗在诱导和维持IBD缓解中可能更加有效，所以药物联合治疗也是目前IBD治疗方向之一。靶向肠道菌群新疗法（随着基因检测技术的广泛应用和肠道微生物宏基因组学的发展，肠道菌群与IBD的关联将得到进一步的明确，为IBD的治疗提供新的方向）以及纳米材料新疗法等也表现出良好前景，随着IBD发病机制研究的进一步深入，IBD治疗药物种类将会更多。

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参考文献：

[1] 陈旻湖,毛仁,炎症性肠病诊治百年演变[①]中华消化杂志,2015,1(35)1.

[2] Daniel J. Mulder,et al. A tale of two diseases: The history of inflammatory bowel disease. Journal of Crohn's and colitis(2014)8,341-348.