2024年5月17日是世界高血压日，宣传主题是“精准测量，有效控制，健康长寿”，旨在引起人们对防治高血压的重视，切实提高高血压知晓率、治疗率和控制率。

高血压的危险因素

高血压是心血管疾病和过早死亡的首要风险因素，是由遗传与环境多种危险因素叠加作用而成的一种全身性疾病，其主要特征为体循环动脉血压（收缩压和/或舒张压）增高。全球已有多达三分之一的成年人患有高血压^[1]，据调查，我国大约有2.45亿高血压病患者，而且发病率还呈继续上升的趋势^[2]，高血压已经成为影响全球人类健康的重要风险因素，是全球范围内的公共卫生问题。

高钠低钾膳食、吸烟、社会心理因素、超重和肥胖、过量饮酒、高龄是高血压发病的主要危险因素，在日常生活中应当密切关注。治疗高血压的根本目的是降低高血压患者的心、脑、肾、血管并发症以及死亡的总危险发生率。首先需要改善生活方式，必要时联合药物治疗，常用降压药物包括钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂ARB、利尿剂和β受体阻滞剂五类^[3]。

由于高血压患者群体数量庞大，考虑到用药频率及患者依从性等问题，新疗法开发仍然是必要的。而合适的高血压动物模型对于高血压药物的疗效评价至关重要。

高血压动物模型介绍

目前，高血压动物模型主要分为基因相关的高血压病动物模型和非基因相关的高血压病动物模型。其中，基因相关的高血压动物模型包括遗传性高血压动物模型和基因工程高血压动物模型；非基因相关的高血压动物模型包括环境诱导高血压动物模型和手术诱导高血压动物模型^[4]。

SHR大鼠是目前国际上公认的最接近人类原发性高血压的动物模型，也是应用最广泛的动物模型。它在饲养过程中无需给予特殊饲料即可发生高血压病。但SHR大鼠对饲养条件要求较为严格，培育周期较长，并且不能满足靶向特定疾病靶点的抗体及核酸药物的评价需求。

靶向AGT/REN开发人源化模型也是目前比较好的一个解决方案。血管紧张素原（AGT）是肾素（REN）的特异性底物，也是所有血管紧张素肽的唯一前体。研究表明，过度激活RAS是导致高血压的主要诱因，REN催化AGT水解产生血管紧张素I（Ang I），经血管紧张素转化酶（ACE）剪切之后形成Ang II，Ang II具有高效的收缩血管作用，从而使血压升高，引发高血压^[5]。据报道AGT也可直接参与血压的调节，血管周围脂肪组织（PVAT）是血管周围的一层完整的脂肪组织，具有保护血管张力的功能。AGT在PVAT中高表达，而抑制PVAT中AGT的表达可以降低血压^[6]。

RAS信号通路^[7]

集萃药康利用基因编辑技术在C57BL/6JGpt小鼠的Rosa 26位点插入了人源AGT基因，构建了AGT人源化小鼠模型（B6-Rosa26-hAGT, NO. T058351）。为了诱导血压升高，集萃药康基于B6-Rosa26-hAGT小鼠进行了AVV-hRENIN注射，并进行了表型验证。该模型可用于靶向AGT的RNAi疗法的药效评价。

研究结果表明，在B6-Rosa26-hAGT人源化小鼠中注射AAV-hRENIN后，小鼠血压出现显著升高，可用于靶向人AGT的降压药物评价。并且该小鼠在后期可发展出胸主动脉壁增厚，心肌肥厚及纤维化等表型。

eNOS（NOS3）是一氧化氮（nitric oxide，NO）合成的限速酶，其功能异常或缺失会使NO调节脉管系统通透性的功能减弱，从而引起血管内皮细胞损伤。基于此，集萃药康利用基因编辑技术在C57BLKS背景上构建了eNos基因突变小鼠（BKS-eNos KO），并与BKS-db（经典的Ⅱ型糖尿病小鼠）杂交获得了BKS-db-eNos KO小鼠。通过表型分析发现BKS-db-eNos KO小鼠不但保持了BKS-db小鼠的肥胖和严重糖尿病特征，还表现出系统性高血压、更严重的蛋白尿以及肾脏组织病变。该模型可用于糖肾合并高血压疾病的研究和相关药物疗法的评估。

研究结果表明，在16周龄的BKS-db-eNOS ko小鼠中检测到收缩压和舒张压显著升高。进一步对16周龄小鼠肾脏进行PAS染色。星号指示肾小管嗜碱性粒细胞增多；黑色虚线箭头指示间质炎症；白色实心箭头指示毛细血管扩张，出现微动脉瘤；黑色实心箭头指示系膜基质扩张；黄色实心箭头指示肾小球结节性病变；红色实心箭头指示弥漫性肾小球硬化；绿色实心箭头指示肾小球退化。（出现相应组织学变化的小鼠数量）/（该组中的小鼠总数）。

除了基因编辑模型，集萃药康也可开展AngⅡ诱导、L-NAME诱导以及DOCA诱导高血压模型的构建及药效服务。当前，集萃药康代谢及心血管平台拥有多种现代分析仪器，可综合分析小鼠生理代谢、行为学、血液学指标等，全方位评价药物疗效。

参考文献

1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC)，Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet, 2021, 398(10304):957-980.

2. 马丽媛, 王增武, 樊静, 等.  《中国心血管健康与疾病报告2021》关于中国高血压流行和防治现状 [J] . 中国全科医学, 2022, 25(30) : 3715-3720. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0502.

3. 中国高血压防治指南修订委员会, 高血压联盟(中国) , 中华医学会心血管病学分会, 等.  中国高血压防治指南(2018年修订版) [J] . 中国心血管杂志,2019,24 (1): 24-56. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2019.01.002

4. 温欣, 张琪. 高血压病实验动物模型的应用概况与评价[J]. 中国医药导报, 2021, 18(17): 36-39.

5. Lu H, Cassis L. A, Kooi C. W & Daugherty A. (2016). Structure and functions of angiotensinogen. Hypertension Research, 39, 492–500.

6. Xu Y, Rong J, Zhang Z. The emerging role of angiotensinogen in cardiovascular diseases. J Cell Physiol. 2021;236(1):68-78.

7. Jared Davis , Suzanne Oparil. Novel Medical Treatments for Hypertension and Related Comorbidities. Curr Hypertens Rep. 2018 Aug 25;20(10):90.