PART1：什么是MHC分子？

编码人类主要组织相容性复合物（MHC）的基因位于第六号染色体短臂。基因产物MHC分子表达在不同细胞表面。1999年，HLA（人类白细胞抗原，即人类的MHC）基因测序工作揭示出，它是迄今为止人体中最复杂、多态性最丰富的遗传系统。拥有极大数量等位基因，赋予种群对各种病原体显示免疫应答的巨大潜力，以此适应多变的内外环境。

其主要功能:

①具有抗原提呈、参与T细胞发育和调节免疫应答的功能；

②作为器官移植排斥反应的主要抗原；

③与疾病易感性所关联，如在美国白人中90%的强直性脊柱炎患者为HLA-B27，而正常人的HLA-B27仅为9%，这表明HLA-B27与强直性脊柱炎呈高度相关。

经典的HLAⅠ类分子（HLA-A、B、C）和HLAⅡ类分子（HLA-DP、DQ、DR），非经典的有HLA-F、E、H、X、DN、DO、DM、补体等归属于Ⅲ类分子。I类分子表达于所有有核细胞表面，例外的仅有神经细胞、胰岛外分泌细胞、心肌细胞和精细胞等，由α链和β2m组成，α链包括α1、α2、α3，其中α1和α2形成抗原肽结合槽，可以和TCR结合，α3是CD8+T细胞识别的部位，β2m的作用主要是稳定Ⅰ类分子并使其能有效地表达于细胞表面；II类分子分布于B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、胸腺上皮细胞和人活化的T细胞等细胞表面，α链的α1和β链的β1组成抗原肽结合槽，和TCR结合，β2是CD4+T细胞识别的部位。经典HLA分子的最基本功能是与内源性抗原肽（由HLAⅠ类分子负责）和外源性抗原肽（由HLAⅡ类分子负责）结合，表达在靶细胞和APC表面，被CD8+T细胞或CD4+T细胞识别，然后启动免疫应答。

PART2：MHC分子的应用有哪些？

1、自身免疫性疾病

TCR与自身抗原MHC的特定相互作用对于启动自身免疫疾病至关重要。自身反应性CD4+T细胞不仅具有产生促炎细胞因子的能力，还能帮助B细胞成熟并产生高亲和力的自身抗体，了解与疾病相关的HLA-II等位基因以及相应的疾病特异性自身抗原为检测和监测与疾病相关的自反应性T细胞提供了基础。同时也为肽-MHCⅡ类多聚体（pMHC）的发展铺平了道路，这些多聚体已成功应用于各种自身免疫疾病，例如多发性硬化症、1型糖尿病、格雷夫斯病、血管炎、类风湿性关节炎和天疱疮等^[1]。 

例如，多发性硬化的发生是环境、遗传和表观遗传因素共同作用的结果。HLA-DRB1基因是多发性硬化症发展最强的遗传危险因素^[2]，几种HLA基因的变异与多发性硬化风险增加有关，但HLA-DRB1基因的一种特定变体，HLA-DRB1*15：01是最强烈相关的遗传因子，与发生多发硬化风险增加相关的其他因素还包括IL2RA和IL7RA基因。对于类风湿性关节炎，研究表明，HLA-DR4基因可缩短关节炎的发病时间并提高血清Ⅱ型胶原抗体水平，显示对类风湿性关节炎易感性的增强作用，经过治疗，甲氨蝶呤能减轻易感基因对关节炎发病时间的影响，在病理损害上可减轻关节炎的软骨破坏和骨质侵蚀^[3]。

同时，MHC人源化小鼠也可用于研究免疫系统的调节机制，以开发新的免疫疗法或调节措施，治疗免疫相关性疾病或控制免疫反应。

2、感染病原体研究及肿瘤免疫疗法

MHC分子可用来研究人类感染病原体（如病毒、细菌、寄生虫）的免疫反应，人源化小鼠模型可用于评估病原体感染后的免疫反应、疫苗研发以及药物筛选。同时，MHC人源化小鼠可以用于研究免疫系统如何识别和抵抗肿瘤，并测试新型免疫疗法的有效性。

肿瘤疫苗作为一种新兴的治疗手段，可通过主动免疫的方式诱导全身性的特异性抗瘤效应，相比传统的化学药物治疗、放射治疗不良反应小，且特异性更高。限制性表位多肽疫苗作为其中一个热点，正在被开发用于治疗癌症和多种传染病（如疟疾、艾滋病、SARS等）。针对细胞毒性T细胞（CTL）表位的多肽疫苗已在并临床上被证实是安全且可靠的，并且多肽疫苗工艺简单易于制造。最近，多肽疫苗(IDM-2101)被设计用于诱导针对非小细胞肺癌(NSCLC)中的五种肿瘤相关抗原(TAA)（即CEA、p53、Her2和黑色素瘤抗原），并在转移性非小细胞肺癌中显示出了临床疗效[4]。但动物实验中通过的疫苗，在临床试验中仅能观察到中等效力的保护作用，可能是由于人和动物MHC对免疫原的递呈及反应存在差异，动物MHC和人HLA对于所递呈的肽段也不尽相同[5,6]。因此，改进或制作出能够亲和、提呈人用疫苗的新型人源化模型，对于快速可靠地评估疫苗接种策略、特异性评价不同CTL表位的保护能力非常重要。

3、药物免疫原性评价

通过MHC人源化小鼠模型，可以更好了解候选药物对人类免疫系统的影响以及它们在治疗疾病时的效果，用于药物筛选和评估药物的有效性和安全性。免疫原性是抗体药物的非药理性不良反应之一，抗原呈递和表位识别能力是产生免疫原性的关键因素，抗药抗体(Anti-drug antibody, ADA)是抗体药物免疫原性评价的主要方式，也是导致抗体药物功效受损以及过敏性安全问题的主要原因。ADA的形成可以分为与患者相关的因素和与药物相关的因素。与患者相关因素就包括遗传因素：病人ADA出现和病人当时的免疫状态、MHC和HLA等位基因的差异相关。ADA的形成主要机制是T细胞依赖的，有研究显示病人带有HLA-DRB-11, HLA-DQ-03, HLA-DQ-05等位基因，更易产生ADA，另外，不同人种，遗传背景的差异，导致其对同一种药物的ADA产生也可能是不同的。因此，MHC人源化小鼠将会成为ADA临床前评价的有力工具。

4、器官移植和免疫耐受

研究器官移植和免疫耐受的机制，这对于提高器官移植成功率以及减少排斥反应非常重要。MHC人源化小鼠可以用于模拟人类器官移植情境，研究免疫系统如何反应。

PART3：集萃药康可提供哪些MHC人源化小鼠？

集萃药康自主研发了多背景MHC人源化小鼠，适用于不同领域，不同发病机制研究。

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参考文献：

1.Wieber K, Zimmer CL, Hertl M. Detection of autoreactive CD4+ T cells by MHC class II multimers in HLA-linked human autoimmune diseases. J Clin Invest. 2021 May 3;131(9):e148674.

2.Hollenbach JA, Oksenberg JR. The immunogenetics of multiple sclerosis: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015 Nov;64:13-25. doi: 10.1016/j.jaut.2015.06.010. Epub 2015 Jul 2. PMID: 26142251; PMCID: PMC4687745.

3.李芬,吴轰,邓军卫等.以转基因动物研究类风湿关节炎的易感基因[J].中华风湿病学杂志,1999(02):10-14+64.

4.Sher, Y.-P., et al., A HLA-A2-restricted CTL epitope induces anti-tumor effectsagainst human lung cancer in mouse xenograft model. Oncotarget, 2016. 7(1): p. 671-683.

5.Pajot, A., et al., A mouse model of human adaptive immune functions: HLA‐A2.1‐/HLA‐DR1‐transgenic H‐2 class I‐/class II‐knockout mice. Europeanjournal of immunology, 2004. 34(11): p. 3060-3069.

6.Sun, W., et al., A modified HLA-A*0201-restricted CTL epitope fromhumanoncoprotein (hPEBP4) induces more efficient antitumor responses. Cellular AndMolecular Immunology, 2018.