四川大学华西医院高原医学中心罗凤鸣/邓成/生物治疗全国重点实验室颜微/邵振华团队于2025年2月20日在《Nature Communications》在线发表研究论文“S1PR1-biased activation drives the resolution of endothelial dysfunction-associated inflammatory diseases by maintaining endothelial integrity”。该研究阐明了S1PR1偏向性激活Gi信号通路，维持内皮完整性来驱动与内皮功能障碍相关炎症疾病的作用机制，为内皮功能障碍相关疾病（如炎症性肠病和肺纤维化）治疗提供全新治疗策略。

近期，免疫疗法在炎症性肠病（IBD）的临床治疗中取得阶段性突破，但当前方案对IBD的缓解率仍低至20%-30%，且伴随未解决的并发症，如感染、流感样症状和心悸。内皮细胞（ECs）作为血管和淋巴管的主要组成部分，在器官再生、纤维化、癌症发展及抗粘附与选择性渗透交换屏障中发挥关键作用。IBD血管生成中的内皮扩张是活动性肠道疾病的标志，与疾病严重程度密切相关。在IBD中，内皮细胞功能障碍导致屏障完整性受损，进而引发血管发育不良、白细胞渗透性增强及炎症反应加剧。因此，旨在通过维持内皮屏障完整性来改善疾病预后，针对内皮细胞功能的治疗策略成为当前IBD研究的重要方向。

S1PR1基因编码内源性鞘脂1磷酸（S1P）配体的G蛋白偶联受体，近年来成为IBD治疗的潜在靶点。S1P-S1PR1相互作用在淋巴细胞外流、趋化及免疫调节中起重要作用，同时影响细胞增殖、存活及肿瘤血管生成。尽管FDA批准的S1PR1调节剂（如芬戈莫德和奥扎尼莫德）通过减少循环淋巴细胞对溃疡性结肠炎（UC）表现出疗效，但其低特异性S1PR1亲和力及潜在不良反应（如心血管疾病和感染风险）限制了其广泛临床应用。研究表明，S1PR1在血管内皮细胞中的表达可抑制血管生成并促进血管稳定，提示靶向内皮细胞中的S1PR1可能为IBD治疗提供新途径。

研究发现，S1PR1在IBD患者和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型的结肠内皮细胞中高表达，并且S1PR1的表达水平与IBD的疾病进展呈正相关。连续4天腹腔注射S1PR1的激动剂SAR247799后，能够恢复DSS和三硝基苯磺酸（TNBS）诱导结肠炎小鼠的内皮屏障完整性，有效缓解IBD的发生发展，表明SAR247799在结肠炎治疗中具有巨大治疗潜力（图1）。

图1. SAR247799在结肠炎治疗中具有显著疗效

早期研究表明S1PR1存在复杂的下游信号通路，不同信号通路在S1PR1的疾病治疗中的作用尚不明确。为了揭示SAR247799发挥治疗IBD潜力的分子机制，本研究进一步通过细胞信号转导实验，发现SAR247799与S1PR1的另一个上市药物FTY720-P相比，具有显著的Gi信号偏向性（图 2a，2b），这提示了S1PR1介导的偏向性Gi信号激活与SAR247799的IBD治疗作用相关。

通过单颗粒冷冻电镜技术，该研究首次解析了SAR247799与S1PR1-Gi1结合的三维结构（图 2c），揭示了药物识别受体及其偏向Gi信号的分子机制。SAR247799和FTY720-P具有相似的受体结合模式，都位于正位结合口袋，极性头部位于结合口袋上方。相比FTY720-P的长单链疏水尾巴，SAR247799的尾部具有芳香环和极性基团，与受体的特定残基形成了与GTY720-P不同的作用模式（图2d）。

结合蛋白质Atlas Contact脚本，本研究详细计算和评估了S1PR1与配体相互作用的残基，将配体结合口袋中的残基分为三个功能区域，并结合信号转导等药理功能实验，明确了与SAR247799直接相互作用的残基S1293.37, V194ECL2 和 L1744.56在偏向性Gi信号通路激活中发挥了重要作用（图2e），这为靶向S1PR1的Gi信号通路偏向性药物的设计提供有力依据。为进一步验证其Gi信号偏向性在结肠炎治疗中的必要性，研究者进一步通过Gi敲除鼠模型，证实了SAR247799的炎症性疾病治疗效果与Gi信号通路的激活直接相关，这为IBD治疗提供了新的理论依据和潜在治疗策略。

图2. SAR247799结合S1PR1并介导Gi信号偏向性机制

GPCR偏向性激活的研究在分子机制、信号通路、生理病理意义和药物开发方面取得显著进展。物种起源研究表明，偏向性激活机制在进化中高度保守，但也存在物种特异性。不同物种的GPCR在偏向性激活上表现出功能分化，适应其特定生理需求，环境压力和生理需求推动GPCR偏向性激活机制的进化，形成物种特异性。偏向性起源问题在脊椎动物中一直没有得到解决。从分子进化角度我们发现了SAR247799-S1PR1偏向性结合位点起源于四足动物，SAR-S1PR1的binding pocket 在四足动物中保守（图3）。

图3　GPCR-Gi偏向性激活物种保守性

目前，集萃药康已开发一系列IBD小鼠模型，如DSS诱导的UC小鼠模型、DNBS诱导的CD小鼠模型和T005959 B6-IL-10-KO小鼠模型。这些模型可为不同的IBD药物开发提供积极助力。欢迎通过集萃药康小鼠商城深入了解。