近日，《Cell》上一篇题为Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway^[1]的研究论文显示，基于点击化学的富集策略发现了全新的微生物衍生的胆汁酸（3-sucCA），并通过体外细菌筛选、鉴定、培养和健康/患病的SPF小鼠、无菌小鼠（Germ Free）菌株体内定殖实验证实：

(1) 单形拟杆菌（B.uniformis）表达的BAS-suc蛋白负责3-sucCA的生物合成；

(2) 3-sucCA通过促进嗜黏蛋白阿克曼氏菌（A.muciniphila）的生长及相关功能来缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。

集萃药康无菌小鼠作为肠道菌群研究的重要工具也再次登上《Cell》杂志。

图1 论文信息

研究人员首先基于点击化学的富集策略，建立了一套菌源胆汁酸挖掘体系（图2A），并发现了一系列包含酰基化的新型菌源胆汁酸（图2B），其中3-sucCA广泛存在于生物样本中，并且与对照组相比，MASH患者体内含量较低（图2C），但无菌小鼠体内几乎没有（图2D），这说明3-sucCA的产生很可能和肠道菌群有关。

图2 3-sucCA结构及在生物样本中的分布

研究人员接着通过分离培养建构肠道菌株库、大规模菌株筛选（图3A）、SPF/无菌（GF）小鼠定殖检测实验确认了B.uniformis在体外或体内都存在3-sucCA合成能力（图3B）。进一步，研究团队以B.uniformis裂解液粗酶反应为基础，通过基于活性的蛋白纯化与鉴定方法，基于基因编辑技术的近缘同属菌株过表达实验，以及纯酶体外酶促实验证实了其中标注为β-内酰胺酶的蛋白A7UYF6负责3-sucCA的生物合成，并将该酶命名为“BAS-suc”（图3C、D）。

图3 B.uniformis通过表达BAS-suc蛋白产生3-sucCA

前期MAFLD病人与对照人群队列的靶向代谢组检测结果显示，粪便中3-sucCA含量随着MAFLD疾病进程逐步降低，且与疾病相关指标（ALT/AST等）呈显著负相关。研究人员通过SPF/无菌（GF）小鼠实验，发现3-sucCA可以改善小鼠MASH表型，且其有益作用依赖于肠道菌群的存在（图4）。多水平实验发现，3-sucCA可以在体内外都促进A. muciniphila的生长，给予其特异性“清除剂”后，3-sucCA对MASH的改善作用被逆转。Tlr4^-/-小鼠实验也证明3-sucCA以LPS—LTR4通路依赖的方式改善MASH。

图4 3-sucCA 缓解MASH的作用依赖于肠道菌群

综上，该研究进一步挖掘了肠道微生物的重要代谢产物胆汁酸，并发现了未被表征过的3-sucCA在MASH的发生发展中的重要作用，为“肠肝轴”的研究提供了新的见解。

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参考文献：

[1] Nie Q, Luo X, Wang K, et, al., Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway. Cell. 2024 Apr 17:S0092-8674(24)00350-7.