研究人员发现临床IBS患者甘油三酯-葡萄糖(TyG)指数（胰岛素抵抗标志物）显著升高且与肠道中R. gnavus含量呈正相关，并通过集萃药康无菌（GF）小鼠、基因编辑小鼠、猴子等模型证实了R. gnavus产生的色胺和苯乙胺会通过激活TAAR1-MAPK/ERK信号轴造成胰岛素抵抗。另一方面，研究人员在2型糖尿病患者身上发现色胺和苯乙胺水平可以通过高纤维饮食得到改善，进一步证明了通过调节菌群环境改善胰岛素抵抗的潜力。

图1.论文信息

研究人员检测了临床上 IBS患者和健康人（HC）的空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）和TyG指数，结果发现，IBS患者的FBG、TG和TyG均显著升高（图2A），这表明IBS患者患糖尿病的概率更高，且更容易发生胰岛素抵抗。进一步对两组人群肠菌进行多组学分析发现R. gnavus与TyG呈正相关（图2B），为了确定R. gnavus与胰岛素抵抗之间的关系，研究人员将人源R. gnavus定植到GF小鼠体内，口服葡萄糖耐量实验（OGTT）和胰岛素耐量试验（ITT）结果表明GF小鼠葡萄糖耐量受损且胰岛素敏感性降低（图2C）。

图2.IBS患者肠道菌株R. gnavus会诱发糖尿病和胰岛素抵抗

研究人员在对IBS患者粪便进行组学分析时还发现色胺和苯乙胺水平升高（图3A），这可能是因为R. gnavus是色胺和苯乙胺的主要生产者。为了了解色胺和苯乙胺在胰岛素抵抗病理生理学中的作用，研究人员给正常小鼠注射了色胺和苯乙胺，OGTT和ITT结果显示色胺（图3B）和苯乙胺（图3C）对糖耐量和胰岛素敏感性有显著的抑制作用。

图3.肠道菌株R. gnavus通过产生色胺和苯乙胺诱发胰岛素抵抗

同时，研究人员发现给予了色胺的小鼠体内胰岛素敏感组织中ERK1/2磷酸化上调（图4A），而使用ERK抑制剂和EPPTB（TAAR1拮抗剂）可以下调这种磷酸化作用，并且可显著改善由色胺和苯乙胺诱导的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗现象（图4B）。这一结果证实了色胺和苯乙胺是通过激活TAAR1-MAPK/ERK信号轴引发了胰岛素抵抗。

图4.色胺和苯乙胺是通过TAAR1-MAPK/ERK信号轴发挥作用

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参考文献：

[1]Zhai L, Xiao H, Lin C, et al. . Gut microbiota-derived tryptamine and phenethylamine impair insulin sensitivity in metabolic syndrome and irritable bowel syndrome. Nat Commun. 2023 Aug 17;14(1):4986.