代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢领域的难治性疾病，其遗传易感机制解析与创新药物研发一直是科研热点。PNPLA3 I148M 突变作为 MASH 的核心遗传风险因素，已被证实与疾病进展、肝纤维化风险及药物疗效密切相关。药康生物全新研发的 B6-hPNPLA3-I148M 转基因小鼠模型（品系编号：T066589），成功实现人源突变型 PNPLA3 蛋白的稳定表达，为 MASH 相关研究提供了精准、可靠的实验工具。

一、核心靶点价值：PNPLA3 I148M——MASH 研究的关键靶点

Patatin 样磷酯酶结构域蛋白 3（PNPLA3）的 rs738409 位点发生 C→G 单核苷酸多态性，导致其编码蛋白第 148 位氨基酸由异亮氨酸（I）变为蛋氨酸（M）。大量临床研究证实该突变的核心作用：

1. 风险关联：与 MASH 易感性存在明确剂量效应，是疾病发生的重要遗传驱动因素；

2. 药效影响：会减弱药物的抗脂肪肝效果，是导致药物疗效个体差异的关键原因；

3. 纤维化促进：显著增加代谢相关脂肪性肝病患者的肝纤维化发病风险。

因此，PNPLA3 I148M 已成为 MASH 机制研究与药物研发的核心靶点。

二、模型核心特点与优势

（一）人源突变基因稳定高表达

采用转基因技术引入人源 PNPLA3 I148M 突变基因，经严格验证，人源 PNPLA3 mRNA 在小鼠肝脏中实现稳定高表达，精准模拟人体相关遗传背景。

图1. B6-hPNPLA3 I148M-Tg（N2代）小鼠成功表达人源PNPLA3 mRNA

（二）基础代谢表型稳定

普通饲料喂养条件下，模型鼠的体重、肝脏脂类（甘油三酯、总胆固醇）、血脂四项及肝损水平，与 B6 背景鼠相比无显著差异，确保实验基线一致，提升研究数据可靠性。

图2.  B6-hPNPLA3 I148M-Tg（N2代）小鼠成功表达人源PNPLA3 mRNA

（三）自发性轻度炎症表型

常规饲养条件下，模型鼠肝脏已呈现轻度炎症迹象，提示 PNPLA3 I148M 突变可能增强肝脏对炎症的敏感性，为 MASH 早期发病机制研究提供独特的实验窗口。

图3. B6-hPNPLA3 I148M-Tg小鼠轻度炎症

（四）药物响应明确

小分子药物干预实验验证：口服药物可显著敲低模型鼠体内人源 PNPLA3 mRNA 表达（敲低效率达 49%），并有效降低肝脏甘油三酯堆积，证实该模型适用于 PNPLA3 抑制剂类药物的筛选、药效评估及作用机制验证。

图4. B6-hPNPLA3 I148M-Tg小鼠小分子药物敲降测试

三、模型基本信息

药康生物的B6-hPNPLA3-I148M模型是一个经过充分验证、数据详实的优质工具。该模型为MASH的发病机制研究和创新药物研发提供了有价值的工具，有望加速相关领域的研发进程。

四、适用研究场景

1. 机制研究：解析 PNPLA3 I148M 介导 MASH 发病的分子机制，尤其适用于早期发病机制探索；

2. 药物研发：PNPLA3 抑制剂类药物的筛选、体内药效评估及作用机制验证；

3. 转化研究：模拟临床 MASH 患者的遗传背景，为临床转化研究提供贴近人体的实验模型。

结语

B6-hPNPLA3-I148M 转基因小鼠模型经系统验证，数据详实、表型稳定，精准契合 MASH 研究的核心需求。该模型的推出，为 MASH 的遗传易感机制研究与创新药物研发提供了高质量工具，有望加速相关领域的科研进程与成果转化。药康生物始终聚焦实验动物模型的精准研发，持续为生命科学研究提供优质的模型资源与技术支持，助力科研人员高效推进代谢疾病等领域的研究与创新。

参考文献

[1] Wang CW, Lin HY, Shin SJ, et al. The PNPLA3 I148M polymorphism is associated with insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease in a normoglycaemic population. Liver Int 2011; 31: 1326-1331.