Rag1（Recombination-activating gene 1）是催化VDJ重组的酶复合物的核心组分，在介导B细胞和T细胞受体基因重排中发挥关键作用。B6-Rag1-KO小鼠通过敲除Rag1基因构建，是一种重要的免疫缺陷小鼠模型，其表现为：胸腺和脾脏缩小，缺乏成熟T细胞和B细胞，同时NK细胞比例略有增加。凭借独特的免疫缺陷特性，B6-Rag1 KO小鼠在免疫学研究中占据重要地位，并已成为多领域科研的强大工具。

免疫缺陷小鼠在免疫治疗与肿瘤免疫调控中的作用

• 验证免疫检查点治疗响应机制

浙江大学团队在《Cell》期刊发表的研究指出^[1]，约氏乳杆菌和生孢梭状芽孢杆菌合作产生的吲哚丙酸（IPA）能促进CD8+祖耗竭T细胞（Tpex）生成，从而改善多种癌症（包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌）对免疫检查点疗法的响应，为提升癌症免疫疗法效果提供了潜在的微生物辅助策略。

该研究中使用集萃药康B6-Rag1 KO小鼠来确认免疫治疗效果是否依赖T细胞反应。结果显示：单独或联合给予Rag1 KO小鼠约翰氏乳杆菌、IPA或PD-1抗体，均未抑制肿瘤生长。然而，当将IPA预处理组小鼠的CD8+T细胞或B细胞过继转移至肿瘤接种后的Rag1 KO小鼠体内后，预处理组来源的CD8+T细胞在PD-1治疗中展现更强效果。这证明IPA 依赖CD8+T细胞增强免疫检查点阻断（ICB）治疗的反应性。

• 揭示巨噬细胞疗法免疫抑制新机制

中山大学团队在《Science Advances》发表的研究首次揭示了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中Parkin蛋白通过抑制抗原提递，促进实体肿瘤免疫逃逸的新机制^[2]。

B6-Rag1 KO小鼠在此研究中至关重要。研究者将Park2⁻/⁻鼠的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和T细胞过继转移至荷瘤（如MC38、Hepa1-6等）的Rag1 KO小鼠体内，结果表明Parkin缺陷的巨噬细胞可不依赖T/B细胞，直接激活抗肿瘤免疫（通过NK细胞或直接杀伤作用），并明确巨噬细胞抗原提递是连接Parkin与T细胞功能的核心桥梁。这为开发巨噬细胞靶向疗法（如过继回输基因编辑巨噬细胞）提供了关键临床前依据。

免疫缺陷小鼠在代谢与免疫交叉调控中的作用

• 解锁克罗恩病“爬行脂肪”形成新机制

克罗恩病（CD）的特征之一是在病变肠段肠系膜形成肥厚的“爬行脂肪”（CrF）。中山六院团队在《Cell Host and Microbe》发表的研究揭示，微生物群诱导巨噬细胞产生的L-犬尿氨酸（Kynurenine），加剧CrF的形成，为通过干预CrF治疗克罗恩病提供了新靶点^[3]。

为评估淋巴细胞在CrF形成中的作用，研究者采用B6-Rag1 KO小鼠模型，经7天抗生素预处理后，进行特定病原菌灌胃两个月，并循环给予DSS以构建Rag1 KO CD模型。该实验确证了菌群-巨噬细胞轴通过Kynurenine通路驱动“爬行脂肪”形成的机制。

• 助力揭示关节炎肝损伤新机制

关节内出血不仅导致关节软骨损伤，还会引起肝脏损伤（表现为血清肝功能指标异常、肝脏炎症和纤维化反应）。浙江大学团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的研究首次揭示了由基质蛋白激活的CD4+T细胞介导的“病理性关节-肝轴”，并为关节积血相关疾病提供了新的治疗靶点^[4]。

该研究关节积血模型鼠外周血CD4+T细胞被激活，IL-17等促炎因子分泌增加。为验证CD4+T细胞在该“关节-肝”轴中的作用，利用B6-Rag1 KO小鼠建立关节内血液注射模型：关节出血后模型组未引起肝损伤，而过继输入CD4+T细胞后肝脏损伤出现，证明肝损伤依赖CD4+T细胞。

免疫缺陷小鼠在自身免疫与慢性炎症中的作用

• IBD模型构建及治疗效果评估

肠道微生物代谢产物IPA在炎症性肠病（IBD）中的重要作用及潜在治疗机制被Gut Microbes发表的研究揭示^[5]。研究者将CD45RBhigh CD4+T细胞过继转移至B6-Rag1 KO小鼠，成功构建慢性IBD模型（表现为小鼠体重下降、疾病活动指数（DAI）显著上升、结肠病理损伤以及促炎细胞因子上升等）。口服给予IPA后，小鼠疾病表型显著改善。该研究表明B6-Rag1 KO小鼠是建立IBD模型、研究黏膜重塑和进行临床前药效评价的理想工具。

免疫缺陷小鼠在神经免疫与行为调控中的作用

• 探索菌群-脑-肠轴关联

氨基酸配方（AAF）食品是一种用于治疗牛奶蛋白过敏（CMPA）婴儿的特殊配方食品。Cell Reports杂志发表的研究显示，AAF喂养可导致小鼠肠道菌群失调、神经活动增加，并表现出抑郁样行为和胃肠道动力障碍^[6]。

研究使用B6-Rag1 KO小鼠建立氨基酸饮食（AAD）诱导模型，通过行为学和肠道动力测试评估。结果发现AAD诱导的抑郁行为在Rag1 KO小鼠和野生型（WT）小鼠间无显著差异。但将AAF喂养婴儿的粪便菌群移植（FMT）至无菌小鼠后，受体鼠出现抑郁样行为，凸显了肠道菌群在此过程中的关键作用。

• 助力Ⅱ型炎症疾病神经信号机制研究

2型先天淋巴细胞（ILC2）功能障碍在2型炎症相关疾病（例如哮喘和肺纤维化）的发展中起着重要作用。值得注意的是，神经信号越来越被认为是ILC2的关键调节因子。然而，ILC2如何内在地调节其对这些神经信号的响应性仍然很大程度上未知。在《The journal of Clinical Investigation》发表的研究中[7]，研究者发现PAC1受体可选择性地增强降钙素基因相关肽（CGRP）信号，抑制ILC2s过度活化。

该研究运用B6-Rag1 KO小鼠，证实PAC1对2型炎症的调控不依赖于适应性免疫，成功揭示了2型炎症相关疾病神经信号机制的面纱。

B6-Rag1 KO小鼠作为免疫缺陷小鼠的代表之一，在肿瘤、代谢、自身免疫、神经科学等领域大放异彩，持续推动着科研进步。未来，它有望在更多领域助力科研突破，为复杂病理机制解析和创新疗法开发提供关键工具。

参考文献

[1] Jia D, et al. Cell 187, 1651 (2024).  

[2] Wang X, et al. Sci Adv 11, eadn8402 (2025).  

[3] Wu J, et al. Cell Host Microbe (Online ahead of print). 

[4] Yi J, et al. Signal Transduct Target Ther (In press). 

[5] Gao H, et al. Gut Microbes 17, 2467235 (2025).

[6] Hu J, et al. Cell Rep (Manuscript in revision).  

[7] Jin Y, et al. J Clin Invest 134, e180109 (2024).