靶向B细胞相关靶点药物的开发是各大药企争相追逐的治疗领域。BAFF（B-cell-activating factor of the tumour-necrosis-factor family），是一种B细胞激活因子，支持自身反应性B细胞的存活。在多项研究中，BAFF已被证明是自身免疫性疾病的关键靶点。为了更好地服务临床前B细胞靶向的自免药物研究，集萃药康通过基因工程技术成功开发了过表达hBAFF人源化小鼠。

以治疗系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的药物研究为例，SLE临床病人通常存在BAFF的过表达。与野生型小鼠相比，集萃药康过表达hBAFF人源化小鼠的血清anti-dsDNA抗体水平、IgG、IgA和IgM水平显著升高，同时脾脏和淋巴结中的B细胞占比增加，且大周龄鼠出现蛋白尿，表现为尿微量蛋白/肌酐水平的增加，高度模拟临床SLE发病机制和患者临床表现，成功完成靶向B细胞药物例如贝利尤单抗在SLE疾病模型中的药效评价。

除此之外，为匹配多种B细胞相关药物临床前开发，集萃药康还开发了一系列基于BAFF人源化鼠自发SLE疾病模型的双靶点人源化鼠，比如hAPRIL/hBAFF、hCD20/hBAFF双靶点人源化鼠。其中与过表达hBAFF人源化鼠自发SLE表型相一致的是，6-24周龄hCD20/hBAFF双靶点人源化鼠血清anti-dsDNA抗体水平、IgG、IgA和IgM水平仍然显著升高。

1. BAFF 蛋白表达分析

采用ELISA方法检测野生型鼠（B6）和BAFF人源化鼠（B6-hBAFF-Tg）血清中鼠源和人源BAFF的蛋白表达。结果显示，鼠源BAFF在野生型鼠和BAFF人源化鼠中均可检测到，人源BAFF仅在BAFF人源化鼠检测到。

2. CXCR4拮抗剂在BAFF人源化鼠IgAN肾病模型中的的药效研究

2024年5月8日，中国人民解放军总医院第 一医学中心陈香美院士团队在著名期刊The Journal Of Clinical Investigation 上发表了名为“Cross-species single-cell analysis uncovers the immunopathological mechanisms associated with IgA nephropathy progression”的研究论文。研究人员基于集萃药康开发的BAFF人源化小鼠的自发IgAN肾病表型，给与AMD3100（CXCR4拮抗剂，阻断CXCL12/CXCR4/C3通路）处理8周后，显著降低小鼠血清中血肌酐水平，有效降低蛋白尿产生；病理PAS和Masson染色显示给药处理后显著缓解肾小球硬化和纤维化。

3.贝利尤单抗在BAFF人源化鼠SLE模型中的药效评价研究

BAFF人源化鼠给与贝利尤单抗处理16周后，显著降低血清anti-dsDNA抗体水平、IgG、IgA和IgM水平（A）；以及脾脏细胞中CD19+B细胞，plasma细胞和CD27+记忆B细胞数目和比例；并且给药20周后，降低尿微量蛋白/肌酐比值（UACR）以及肾脏HE病理评分。

4. hCD20/hBAFF人源化鼠SLE表型分析

与过表达hBAFF人源化小鼠自发SLE表型相一致的是，6-18周龄hCD20/hBAFF双靶点人源化鼠血清中anti-dsDNA抗体水平、IgG、IgA和IgM水平仍然显著升高。这一模型的开发将极大推动人源CD20单抗在SLE适应症临床前药效评价研究。

目前的研究表明，遗传、内分泌、感染、免疫异常和一些环境因素均可能引起SLE。SLE的发病机理和各类创新药物/疗法亟需被阐述。集萃药康过表达BAFF人源化鼠的出现，为靶向B细胞及B细胞BTK通路等药物在SLE、狼疮肾炎疾病中的药效评价提供了有力支持。如有相关药物药效的验证合作需求，欢迎深入了解。