每年9月21日被定义为世界阿尔茨海默病日，如期而至，又来到了这一聚焦于神经退行性疾病的重要时刻。2024年9月21日是第31个“世界阿尔茨海默病日”，整个9月也是世界阿尔茨海默病月，今年的宣传主题为“即刻行动 点亮记忆之光（Time To Act on Alzheimer's）”。阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）作为一种复杂且令人困惑的病症，已经成为全球公共健康的重大挑战。

AD是最常见的痴呆类型，主要神经病理特征包括神经元外斑块（主要由Aβ聚集而成），以及神经元内的神经原纤维缠结 (NFTs)（主要由过度磷酸化的tau（p-tau）蛋白聚集而成）。此外，AD 还表现出突触和神经元的丢失，以及小胶质细胞和反应性星形胶质细胞的激活。随着追踪大脑斑块和NFTs的脑成像技术，以及用于测量脑脊液(CSF)中Aβ和tau类型的生物分析方法的出现，2018年，美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病症协会(NIA-AA)建议，AD的临床诊断应该得到AD病理生物标志物证据的支持。

AD并非简单的记忆丧失，而是大脑内部一系列病理变化的结果。从神经生物学的角度来看，β-淀粉样蛋白的异常沉积和Tau蛋白的过度磷酸化，导致神经元丢失并破坏了突触的连接和信息传递，患者的大脑海马体和前额叶皮质等关键区域逐渐萎缩，影响了记忆形成、注意力、决策能力等重要的认知功能。关于AD的发病机制，科学的探索从未停止。研究人员不断深入研究遗传因素、生活方式、环境暴露等与阿尔茨海默病发病的关联；基因测序技术的进步，也让我们能够识别出一些与发病风险密切相关的基因突变。同时，大规模的流行病学研究也揭示了诸如心血管健康、饮食结构、运动习惯等生活因素对疾病发生和发展的影响。

尽管目前尚未找到根治阿尔茨海默病的方法，但早期诊断和干预措施的重要性日益凸显。通过认知测试、神经影像学检查、生物标志物检测等手段，能够在症状出现之前发现潜在的风险，为采取预防措施争取宝贵的时间。2024年7月，NIA-AA在《Alzheimer’s & Dementia》杂志上发表《阿尔茨海默病诊断和分期的修订标准》，是自2012年来再次对AD诊断标准和框架进行完善和诠释。新标准中重点指出将阿尔茨海默病的临床症状与生物学病因（病理）分开的必要性，由于AD的定义是其独特的神经病理学特征，因此，通过生物标志物检测AD病理学变化相当于诊断该疾病。所以，该指南的卓越贡献在于重新定义了临床症状分期，病理学分期，以及生物标志物在精准诊断中的使用指导。

用于诊断阿尔茨海默病的核心生物标记物包含了淀粉样蛋白PET、脑脊液Aβ42/40、脑脊液p‑tau181/Aβ42、脑脊液t-tau/Aβ42等。值得强调的是，与其他形式的磷酸化tau蛋白相比，血浆p-tau217与脑脊液具有最高的一致性，唯一在诊断和分期中都出现的血液生物标志物仅为p-tau217，血浆p-tau217预测临床准确性与PET高度一致，p-tau217在验证实验中还具有较高的稳定性和抗内源性干扰的能力，也促使其成为AD临床诊断的不二之选。

根据《2018年世界阿尔茨海默病报告》，全世界约有5000万痴呆患者，预计到 2050 年这一数字将增长到1.52亿，约每3秒就约有1名新增患者。在中国，60岁及以上人群有1507万痴呆患者，其中阿尔茨海默病 983万，轻度认知障碍患病率为5.54%，患者人数达3877万^[1]。“无药可治”的困境让AD成为全球暗藏机遇最 大的药物品类，也有望成为继心血管疾病、脑血管疾病和癌症之后，全球第四大药物市场。

AD疾病机制的不明极大增加了识别和选择新药可行靶点的难度，新药研发失败率高达99%，自21世纪以来，已有超过320项临床试验以失败告终，使其成为药企们难以翻越的大山。根据美国药物生产与研发协会的33家跨国企业会员的统计，超过6000亿美元的投入未能得到明显回报。

AD药物的开发离不开高品质有效的动物模型的加持，集萃药康在AD领域深耕数年，致力于为奋斗在研究一线的科研人员和药物开发者提供优质的小鼠模型及药效服务，目前不仅有国内首个拥有自主产权的FAD^4T小鼠模型，同时提供聚焦于轻中度Aβ斑块聚集病理表征的FAD^2T小鼠模型，以及有效模拟临床患者从诊断学到过度磷酸化的tau蛋白和Aβ斑块聚集病理表征至行为变化的FAD^3T小鼠模型。同时正在AD小鼠模型中开发叠加人源化药物测试靶点及药物递送系统模型，以协助药物开发及相关药效测试。在世界阿尔茨海默病日，让我们共同关注这一领域的科学进展，支持科研工作者的不懈努力，期待未来能够揭开阿尔茨海默病的神秘面纱，为患者带来希望和康复的可能。

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